肺癌患者确诊时大多已呈现搬运，曩昔化疗是延伸患者生计的仅有有用方法，而靶向医治的开展推翻了这种状况。来自科罗拉多大学的 Hirsch 教授在 The Lancet 上对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向医治计划做了体系总述。
现在靶向医治的靶点包含驱动骤变、与肿瘤细胞增殖和存活密切相关的分子以及免疫检查点（拜见文后表 1）。
驱动骤变靶向医治
大多数驱动骤变是互斥的，每个 NSCLC 患者体内只存在其间的一种，靶向药物按捺驱动可以诱导明显的肿瘤应对，比较传统细胞毒性药物，其应对率更高、患者无病生计（PFS）和总生计（OS）更长。现在的靶向驱动骤变包含常见的 EGFR 骤变、KRAS 骤变、ALK 易位，以及不常见的 ROS1 易位、RET 易位、BRAF 骤变、HER2 骤变、NTRK 易位、MET 扩增或骤变。
在肺腺癌中驱动骤变的份额约为：EGFR 15%，KRAS 25%，ALK 7%，HER2 2%，BRAFV600E 2%，ROS1 2%，RET 2%，NTRK1 0.5%，MET 3%，MAP2K1 0.5%，PIK3CA 1%，NRAS 0.5%。
在鳞状细胞癌中驱动骤变的份额约为：EGFR 5%，DDR2 4%，FGFR1 17%，PIK3CA 14%，PTEN 18%，PDGFRA 9%，FGFR2 3%。
1. 常见的驱动骤变
（1）EGFR 骤变
多项大型 III 期临床实验证明 EGFR 酪氨酸激酶按捺剂（TKI）医治 EGFR 骤变阳性 NSCLC 的作用优于化疗，因而简直一切的攻略都引荐 EGFR TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作为 EGFR 骤变阳性 NSCLC 的一线医治计划。
研讨显现不同位点 EGFR 骤变患者对不同的 EGFR TKI 的反响存在差异，比较传统化疗，阿法替尼可以明显进步第 19 号外显子（del19）EGFR 骤变患者的 OS，而对第 21 号外显子骤变无明显优势；而第 20 号外显子刺进骤变的患者对现在市场上一切的 EGFR TKI 都不灵敏。
该研讨还显现阿法替尼的作用好像略优于吉非替尼，二者的中位 PFS 分别为 11.0 月和 10.9 月，HR 为 0.73。因而药物的挑选应该归纳考虑患者的膂力状况、医治的便利性以及不良反响，如吉非替尼更易发作肝毒性反响，而阿法替尼更易发作腹泻和皮肤毒性反响。
为了进步作用，也有研讨测验联合运用 EGFR TKI 和细胞毒药物或贝伐单抗，成果显现厄洛替尼联合贝伐单抗比较独自运用厄洛替尼可以明显进步 EGFR 骤变阳性患者 PFS。
虽然独自运用 EGFR TKI 使一些患者多年坚持杰出的作用，但简直一切的患者终究会因为获得性耐药呈现疾病开展。此外，研讨显现吉非替尼联合铂类化疗的患者呈现疾病开展后持续运用吉非替尼不能延伸 PFS，因而不主张联合运用 TKI 和化疗。
临床实践中，化疗常常在 TKI 医治呈现获得性耐药时运用。关于独自运用 EGFR TKI 医治后呈现寡开展的患者，引荐部分放疗或手术切除联合 EGFR TKI 持续医治。
（2）KRAS 骤变
KRAS 骤变是肺癌最常见的驱动骤变，但其靶向药物的开展并不达观。KRAS 骤变有许多不同的类型，它们或许影响不同的下流通路。此外，KRAS 骤变与 TP53、STK11、CDKN2A/B 等基因骤变相关，不同共骤变的肿瘤具有不同的基因表达形式，比方高表达 ERBB3 和 E-cadherin 的上皮表型，或高表达波形蛋白、FGFR1 和 FRS2 的间充质表型，不同表型的肿瘤或许需求不同的医治。
临床前研讨显现成纤维成长因子受体（FGFR）拮抗剂可以按捺曲美替尼的药物反抗，而且关于 KRAS 骤变的肺癌，尤其是间充质表型的肿瘤有用。联合 MEK 和 CDK4 按捺剂，或 CHK1 和 MK2 按捺剂也在前期实验中显现出杰出的作用。
（3）ALK 易位
2007 年的统计数据显现约 3%～5% 的 NSCLC 存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研讨显现克唑替尼可以明显延伸 ALK 阳性肺癌患者的 PFS，因而克唑替尼在美国、欧洲和日本均被同意用于肺癌患者医治。
但克唑替尼的耐药不容忽视，其最首要的耐药机制是 ALK 继发骤变，现在已知的骤变包含 1151Tins、Leu1152Arg、Cys1156Tyr、Ile1171Thr、Phe1174Leu、Val1180Leu、Leu1196Met、Gly1202Arg、Ser1206Tyr 和 Gly1296Ala。
现在仍需求等候更完好的数据才干判别现在新式 ALK 按捺剂能否作为一线医治计划或克唑替尼耐药后的二线医治计划。
2. 不常见的驱动骤变
为了改进不存在 EGFR 骤变或 ALK 易位的 NSCLC 患者的预后，研讨者辨认出了许多新式驱动骤变，作为医治的靶点。
（1）ROS1 易位
NSCLC 患者中约有 1%～2% 存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年青患者、不吸烟者为主。克唑替尼已被 FDA 同意用于 ROS1 阳性 NSCLC 患者的医治。色瑞替尼、卡博替尼等 ROS1 按捺剂仍在临床实验阶段。
（2）RET 易位
NSCLC 患者中约有 1%～2% 存在 RET 基因易位，不吸烟者、年青腺癌或鳞癌患者中多见。多靶点 TKI 对 RET 激酶有用，如凡德他尼、卡博替尼、盐酸阿雷替尼、阿帕替尼等，现在处于临床 1 或 2 期实验阶段。
（3）BRAF 骤变
BRAF 是 KRAS 下流的重要信号分子，可以激活 MAP 激酶通路。约 2% 的肺癌患者存在 BRAF 骤变，尤其是吸烟的腺癌患者多见，其间一半为 BRAFV600E 骤变。BRAF 按捺剂可以使 RAS 信号代偿性添加，因而研讨者调查了 BRAF 按捺剂联合 MEK 按捺剂的作用，成果显现 BRAFV600E 骤变阳性肺癌患者联合用药的应对率更高，非 BRAFV600E 骤变患者的医治仍有待进一步研讨。
（4）HER2 骤变
1%～2% 的 NSCLC 患者存在 HER2 骤变，女人、不吸烟者和腺癌多见。现在针对 HER2 骤变的靶向医治药物的作用存在争议，有待进一步研讨。
除了上述骤变之外，NTRK 易位和 MET 扩增或骤变也可见于肺腺癌，而鳞状细胞癌的驱动骤变报导较少，现在已知的包含 FGFR1 扩增和 DDR2 骤变。
肿瘤细胞增殖和存活相关的重要分子
首要包含 EGFR 单克隆抗体和抗血管生成剂：
EGFR 信号通路在肺癌构成进程中发挥着重要作用，EGFR 蛋白广泛表达于支气管发育不良，鳞状细胞癌多见 EGFR 的过表达和激活。研讨显现 EGFR 单抗能改进鳞状细胞癌的总生计，Necitumumab 已被 FDA 和 EMA 同意用于晚期鳞癌患者的医治。
血管生成是 NSCLC 发作、成长和搬运的必经进程，VEGF 是血管生成的首要调理分子，VEGF 表达添加往往提示预后欠安，VEGF 受体拮抗剂在临床实验中显现出杰出的作用，其间雷莫芦单抗（ramucirumab）已被 EMA 和 FDA 同意用于临床医治。
免疫检查点
近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的联系遭到越来越多的重视，尤其是肿瘤细胞逃避免疫监视即免疫逃逸的分子机制。按捺免疫逃逸的免疫靶向医治在晚期 NSCLC 作用明显。
按捺性检查点分子是现在最常见的免疫医治靶点，包含细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）、程序性逝世受体 1（PD-1）及其配体（PD-L1）。CTLA-4 可以按捺激活的 T 细胞结合树突状细胞外表的 CD80 或 CD86；PD-L1 或 PD-L2 经过结合 T 细胞外表的 PD-1 相同可以按捺 T 细胞激活。抗 CTLA-4、PD-1 和 PD-L1 抗体在多种癌症中都显现出杰出的作用，纳武单抗（nivolumab）和帕母单抗（pembroluzimab）已被 FDA 和 EMA 同意用于晚期 NSCLC 患者。
表 1 致癌蛋白靶向药物开展阶段
EGFR
MET
吉非替尼
上市
克唑替尼
2 期
厄洛替尼
上市
卡博替尼
2 期
阿法替尼
上市
INC280
2 期
奥斯替尼
上市
MGCD265
2 期
Olmutinib
上市
HER2
Brigatinib
3 期
曲妥珠单抗
2 期
EGF816
2 期
阿法替尼
2 期
PF-06747775
2 期
Dacomitinib
2 期
ALK
BRAF
克唑替尼
上市
威罗菲尼
2 期
盐酸阿雷替尼
上市
达拉菲尼
2 期
色瑞替尼
上市
达拉菲尼+曲美替尼
2 期
Lorlatinib
2 期
RET
AP26113
3 期
卡博替尼
2 期
X-396
3 期
盐酸阿雷替尼
2 期
TSR-011
2 期
阿帕替尼
2 期
Entrectinib
2 期
凡德他尼
2 期
ROS1
帕纳替尼
2 期
克唑替尼
上市
伦瓦替尼
2 期
卡博替尼
2 期
NTRK1
色瑞替尼
2 期
Entrectinib
2 期
Lorlatinib
2 期
LOXO-101
2 期
Entrectinib
2 期
卡博替尼
2 期
DS-6051b
1 期
DS-6051b
1 期
MAP2K1
PIK3CA
司美替尼
3 期
LY3023414
2 期
曲美替尼
2 期
PQR309
1 期
Cobimetinib
1 期
