原发性血小板增多症（ET）是一种罕见的血液病，发病率约为 0.4-2.5/100000 人/年，多见于 50-60 岁女人。曩昔十年，因为分子生物学、临床实验以及回忆性研讨的开展，ET 的确诊和医治办法阅历了一次又一次的改动。来自英国的 Alimam 教授结合病例对 ET 的确诊与医治进行了总述，相关内容发表于 2015 年的 BJH 上，现为我们介绍如下。
怎么确诊 ET？
40 岁女人，血小板计数 1100 x 109/L，血红蛋白 123 g/L，白细胞计数与血细胞比容正常。烟龄 10 年，每天 5 支，体重指数 23。患者自述无症状，无血栓及出血病史，体格查看正常，脾不肿大。
血小板增多是一个常见的体现，涉及到多种疾病，所以，当临床上遇到这样一个患者，确诊思路能够遵从英国血液学规范委员会（BCSH）的攻略（图 1）。首要问询病史并进行具体的查看，在本例中，吸烟史就是一个要害点，因为吸烟不仅是血小板增多的原因，也会添加血管意外的危险。别的，吸烟会添加 ET 患者血栓栓塞的危险。
图 1. BCSH 攻略确诊血小板增多症的流程
BCSH 和 WHO 对 ET 的确诊攻略是以血液学、安排学以及临床上的目标来拟定的，但实践运用中，更重视扫除该疾病是缓慢髓性白血病的或许性。
当扫除血小板增多是由继发要素引起之后，Alimam 教授首要检测 JAK2 V617F 是否骤变。95% 以上真性红细胞增多症（PV），50%~60% 的 ET 和原发性骨髓纤维化（PMF）的患者，以及比如患骨髓反常增生归纳征等恶性疾病的患者，JAK2 V617F 存在骤变。对 JAK2 V617F 骤变阴性的患者，检测 CALR，假如 CALR 也阴性，则检测促血小板生成素受体（MPL）基因。
镜下泪滴状的异形红细胞及白细胞红细胞增生是 PMF 的特色，血涂片也可扫除 PMF。此外，骨髓安排学常用于确诊，条件是有好的骨髓病理，并由优异的血液病理学专家来读片。
PV 典型的骨髓病理体现为在增生的骨髓安排中，呈现多形巨核细胞、正常的粒细胞、老练的红细胞（图 2）。铁储藏也是一种重要的检测项目，假如铁缺少，应进一步检测红细胞数。关于 10%~20% JAK2 V617F、CALR 和 MPL 骤变均阴性的患者，应该进一步查看其血小板增多的原因。骨髓查看和细胞遗传学剖析均为不错的办法，但对预后判别的作用较小。
图 2.PV 的骨髓病理体现
当然，更重要的是将单个的查看项目进行归纳剖析。ET 典型的骨髓体现包含正常细胞以及鹿角形的巨核细胞（图 3）。依据 BCSH 攻略辅导，只需不存在提示 MF 的要素，当网状蛋白纤维水平 ≤ 2 级时，能够确诊 ET。WHO 的规范规则，MF 纤维化水平 ≥ 3 级，而 ET 不能有显着的纤维化体现。介于两种规范之间的被称为未分类的骨髓增殖性疾病（图 4）。
图 3.ET 的骨髓病理体现
图 4. 未分类的骨髓增殖性肿瘤的骨髓病理体现
多学科会议（MDM）达到了旨在确诊杂乱 ET 的共同，特别是为了将这类疾病与 PMF 和 ET 后呈现的 MF 差异开来。这一共同使得大多数病理学家经过 安排学查看能将 ET 与 PMF 和前期 PV 差异开来。
3%~8% 的 ET 患者会呈现 MF（PET-MF），其概率跟着年纪和 ET 的病程而添加。关于这一类患者，原始的骨髓体现可用于比照，因而含义严重，特别是关于年青的 ET 患者。现已确诊的 ET 患者应该重复评价外周血涂片，而且检测是否有脾肿大，以期在第一时间发现 ET 向 MF 的改动。
怎么医治 ET？
68 岁男性，患高血压与 II 型糖尿病，服药医治。查血小板计数 1055 x 109/L，血红蛋白、白细胞计数和铁蛋白正常。既往无血栓和出血病史，骨髓活检显现，巨大的巨核细胞，部分细胞核分裂，纤维化水平 0/3，存在 JAK2 V617F 骤变。
应依据患者的危险分级以及呈现的症状，进行个体化医治。超越 60 岁及既往有血栓病史的患者，其血栓栓塞的危险进步，这类人群需求更为活跃的应对。除了运用阿司匹林及削减细胞数量的药物，还能够经过调整饮食、戒烟、对症处理和心思支撑等办法来医治。
病例二中，应尽力将患者的体重、血糖以及血压操控在抱负的规模，因为患者年纪大于 60 岁，因而应惯例运用阿司匹林及削减细胞数量的药物，别的也能够用羟基尿素（HC）。
1. 危险分级
依据患者的年纪及是否有血栓病史将患者的危险度分为低中高三级（图 5）。年纪小于 60，无症状而且血小板计数小于 1500*109/L，但有血栓构成危险的患者，其与正常人无异。年纪超越 60 或既往有血栓病史的患者，其构成血栓的危险为正常人的两倍。白细胞计数也与血栓的发作有关，当大于 10*109/L 时，血栓危险添加。
图 5.ET 患者的危险度分级
近来，经过对 ET 患者的回忆性调查，产生了世界预后评分（IPS）-ET 血栓模型。该模型归纳考虑患者年纪、既往有无血栓病史、有无心血管危险要素以及是否存在 JAK2 V617F 骤变。IPS-ET 体系将患者再次进行分类，并给予不同的医治。CALR 骤变能够下降血栓的危险，未来，这或许会成为危险分级的一个考虑要素。
现在，BCSH 攻略仍旧是进行危险分层的规范，关于高危患者，运用阿司匹林及削减细胞数量的药物，关于低危患者，单用阿司匹林，关于中危患者，实施个体化医治，一般先用阿司匹林。
2. 医患交流
当确诊患者存在骨髓增殖性肿瘤（MPN）的时分，应向患者着重，在确诊后的 10 年内，患者的寿数与正常人无异，而且需求奉告血栓构成以及出血的危险。该疾病改动为急性白血病的危险为 0.1%~5%，确诊 15~20 年后，开展为 PET-MF 的危险为 15%。别的，主张患者改动日子办法，并给予精力支撑是必要的，一起，每位患者都能够取得一位临床护理专家的协助。
3. 全身症状
MPN 的症状多样，没有特异性，最主要是疲惫。有的患者未感觉到症状，而有的患者夸张了疾病的体现。75% 的 ET 患者称，疾病影响了他们的日常日子。医治时，应该归纳考虑患者的症状，挑选正确的计划。
4. 危险要素
一切的 ET 患者均存在血管危险要素，部分患者患有高血压、糖尿病和高胆固醇血症等易构成血栓的疾病。当然，除非有宗族史或血栓构成病史， ET 患者一般不惯例筛查血栓构成倾向。
5. 抗血小板疗法
曩昔，阿司匹林作为 MPN 一级防备的药物现已受到了广泛的认同，可是，现在或许需求再次评价。来自西班牙的一份回忆性研讨对阿司匹林关于低危患者的作用提出了质疑，其间不包含 JAK2 V617F 骤变及存在心血管危险要素的人群。
现在，对一切新确诊的 ET 患者，均引荐运用低剂量的阿司匹林，对不能耐受阿司匹林者，能够替换另一种抗血小板药物，如氯吡格雷，但应留意出血的危险。当联用华法林或其他抗凝药的时分，应该分外当心。
6. 细胞减灭疗法
高危患者应运用细胞减灭疗法，医治战略应依据患者年纪、病史、耐受性及对医治的反响合理挑选，别的，有出血危险的患者也能够运用细胞减灭疗法，当然，医治中也要重视药物的副作用。HC 是引荐的一线医治药物，阿那格雷与干扰素适用于年青患者。
HC 的作用是根据一系列随机实验得出的，优于其他的药物，副作用有口腔和大腿溃疡、肺炎、发热、精力作用以及影响血细胞计数。
α-干扰素适用于年青人，关于孕妈妈和想怀孕的人安全。其关于 JAK2 V617F 和 CALR 骤变的患者有用，到现在为止，还没有依据标明其能避免血栓栓塞的并发症。关于 PV 的患者，α-干扰素的作用或许强于 HC。副作用包含情绪低落、易疲惫、呈现类似伤风的体现、本身免疫性疾病和肝及甲状腺功用紊乱等。
阿那格雷除了用于年青人，也引荐用于对 HC 耐受的患者。除此以外，关于 60 岁以上的患者，单用阿那格雷或许是联用 HC，医治作用也不错。不良反响包含心脏并发症、头痛和腹泻等。与干扰素类似，两者都不会添加向白血病转化的危险，但有学者忧虑，其会添加向骨髓纤维化转化的危险，相关的成果专家们现在还没有达到共同。
当阿那格雷联合低剂量的阿司匹林时，会有大出血的危险，那么，这两种药能否联用呢？考虑到这种组合能够下降动脉血栓的发作率，临床上仍旧联用阿那格雷与阿司匹林。
不能耐受一线医治的患者，怎么办？
73 岁男性，确诊 ET 现已 12 年，运用 HC 医治反响性好。现在血小板数 1400 x 109/L，血红蛋白与白细胞数正常。既往无高血压、糖尿病，无出血及血栓病史，最近的外周血涂片正常。因为服用药物，患者均匀细胞体积变为 110 fL，铁储藏及炎症目标均正常。
本患者契合 HC 医治无效的规范，这类患者生存率差，需求运用二线的药物，如白消安。关于病例三，能够运用 4 mg 白消安，一天一次，继续 7-14 天，4 周一个周期。除此以外，还能够运用 32P 或胍血生。以上的二线药物医治 ET 均有用，但会促进白血病的转化。因而，关于晚年 ET 患者，应约束运用。
关于 HC 耐药的 ET 患者，新药不失为一种好的挑选，如 JAK 1 和 2 的抑制剂可替尼。关于骨髓纤维化的患者，可替尼作用超卓。研讨标明，其能够使脾缩小，改进患者的日子质量，减缓疾病的进程，延伸寿数以及操控血细胞数和症状。可替尼对 PV 患者也有必定作用，能够减小脾的巨细，调整血细胞比容以及操控症状。
怎么医治怀孕期的 ET 患者？
42 岁女人，低危险 ET，第一次怀孕。刚开始怀孕的时分，血小板计数 1250 x 109/L，血红蛋白 113 g/L，白细胞计数正常。无血栓栓塞疾病史，无心血管病史。
ET 孕妈妈会呈现一系列并发症，如前期流产、胎儿宫内成长受限、前兆子痫和死胎，JAK2 V617F 骤变或许为这一系列并发症独立的猜测目标。关于 ET 孕妈妈，除非有禁忌症，均引荐运用小剂量的阿司匹林。
因为怀孕时的生理改动，血栓和出血的危险都大大添加，因而，医治怀孕期的 ET 患者好不容易。在这种状况下，能够运用干扰素以及低分子量的肝素。
关于处于生育年纪的患者，当其有怀孕计划时，应让她们奉告医师。关于现已确诊怀孕的患者，应将其血小板调整到适宜的规模内。孕妈妈由知晓产科的血液病学专家和专门的产科团队照料，医治办法遵从 BCSH 的攻略（图 6）。
图 6.BCSH 攻略：孕期 ET 的处理办法
高危患者运用削减细胞数量的药物，最常用的有 α-干扰素，HC 致畸因而不能用。一起，不管高危患者仍是低危患者，均应于临产后应该至少运用 6 周低分子肝从来防备血栓构成。
ET 患者手术应该留意什么？
57 岁男性，中危 ET，血小板计数 950 x 109/L，血红蛋白与白细胞计数正常，运用阿司匹林。现需求行全髋关节置换术。
回忆性研讨标明，ET 患者术后血栓发作的危险是正常的 5 倍，出血的危险也大大添加。因而，需求前期辨认这类患者，并对其进行干涉。假如实施小手术，应将血小板降至 400 x 109/L 以下，术前 7 天停低剂量的阿司匹林，一起实施血栓防备措施。术后 6 周，应调控血细胞数目，并在条件答应时再次运用阿司匹林。
血小板增多难以操控的患者，呈现自发性以及术后出血的危险添加。一旦出血，应及时发现，第一时间进行医治。除了规范的医治办法，还能够经过输注血小板以及运用比如凝血酸等抗纤溶蛋白的药物的办法来止血。
疾病假如转化应该怎么应对？
为病例三的患者，现 75 岁，呈现夜间盗汗，体重减轻及疲惫等症状。血惯例示血红蛋白 96 g/L，白细胞 32 x 109/L，血小板 67 x 109/L。血涂片示呈现异形红细胞，红系髓系增生，骨髓显现包含非典型巨核细胞在内的三系老练细胞增多，并呈现纤维化（图 7）。脾增大达 10 cm。
图 7.PET-MF 的骨髓病理体现
呈现以上状况时，需求细心评价来判别 ET 是否改动为 PET-MF，骨髓细胞遗传学查看必不可少。PET-MF 的医治与 PMF 类似，两类患者关于医治的反响性也适当。关于有全身症状或许脾肿大的患者，运用可替尼，并惯例监测血细胞计数。
假如改动为急性髓系白血病，则预后较差。
医治办法有：在高强度化疗的基础上，进行干细胞移植，该医治办法较为强力，患者能够取得一较为继续的缓解期。也能够联用阿糖胞苷和可替尼，该办法的作用，现在还需求进一步研讨。
