硝酸酯类药物作为临床上最陈旧的心血管药物之一，其医治心绞痛急性发作效果明显。现在国内外仍在不断研发新的不同的硝酸酯剂型。硝酸酯类药物已广泛运用于临床，因为安全有用，其临床运用远景仍非常可观 [1]。可是长时刻重复运用硝酸酯制剂可因发作耐药性而使效能减低。硝酸酯类药物的耐药性一旦发作，康复前无法使硝酸酯类药物再次收效，因而防备是重中之重。
硝酸酯类药物耐药的临床应对战略
（一）硝酸酯类药物用法
任何剂型的硝酸酯类药物运用不标准、不合理均可导致硝酸酯类药物耐药，如接连 24 h 运用硝酸甘油静脉滴注或不撤消透皮贴剂、未标准口服硝酸酯类药物等。呈现硝酸酯类药物耐药一般可采纳间歇给药、偏疼给药、逐步增量等办法防备硝酸酯类药物耐药的发作。
1. 间歇给药法：
间歇给药法间歇期取决于药物的半衰期，确保每日有必定的硝酸酯空白期：如硝酸甘油需大于 8～12 小时；硝酸异山梨酯（消心痛）需大于 12～14 小时。
2. 偏疼给药法：
偏疼给药法 [2]，即早 8 点和下午 2 点，服药时刻偏在 24 小时的前 8 小时内，后 16 小时不必药，因而后 8 小时浓度下降，发作 8 小时的无硝酸酯间期。假如静脉输液，要避免 24 小时接连，只输 15～16 个小时，使内皮细胞平和滑肌细胞有康复的时刻。假如选用贴膜办法，则贴 16 小时，后边 8 个小时需摘下贴膜。口含或喷雾的办法无限制，能够正常运用。
别的，必定要挑选偏时性开释的硝酸酯类长效制剂，即前 16 个小时里边开释药物，后边 8 小时无开释或少数开释，上述办法都能够削减耐药性。但不是一切的患者都能够选用间歇给药法或偏疼给药法，在严峻不稳定性心绞痛时，选用间歇给药法或偏疼给药法时，在深夜或清晨时，体内药物浓度下降至最低水平，易发作心绞痛，这种现象即所谓的「零点现象」或「反跳现象」。
3. 逐步增量法：
为避免「零点现象」可选用逐步增量法，即早、中、晩别离给予硝酸异山梨酯 5 mg、10 mg、15 mg，可避免耐药和零点现象。也可选用偏疼给药法，并在睡前加服 1 次非硝酸酯类扩血管药，如硫氮卓酮、氨氯地相等 [3]，既可避免硝酸酯耐药，又可避免零点现象的发作。关于稳定性心绞痛可选用膂力活动前暂时防备性服用硝酸酯，或呈现胸闷前兆时再舌下含服，平常不必硝酸酯类药，这样也可避免耐药发作。
（二）运用避免硝酸酯类药物耐药的药物
1. 血管严峻素Ⅱ转化酶按捺剂（ACEI）及血管严峻素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）
因为压力感受器效果，48 h 内接连运用硝酸酯类药物可导致 RASS 激活，血管严峻素Ⅱ( AngⅡ)、血管严峻素Ⅱ受体排泄增多，使血管对 AngⅡ等多种缩血管物质的敏感性增强，导致硝酸甘油扩血管效果削弱。因而，运用硝酸甘油时加用 ACEI 或 ARB 可减轻血管对缩血管物质的敏感性，有利于避免硝酸甘油耐药 [4]。
2. 巯基供体
多项动物试验研讨证明，硝酸甘油代谢生成 NO 时需求巯基参加，继续运用硝酸甘油导致血管巯基逐步被耗费及 NO 排泄削减 [5]。因而，运用硝酸甘油时加用巯基供体药物如 N-乙酰半胱氨酸、蛋氨酸等可防备及反转硝酸酯类药物耐药。
3. 肼苯哒嗪
肼苯哒嗪和硝酸酯联合运用对左心室功用、运动才能有利，并在严峻心力衰竭患者的存活率方面最显着。肼苯哒嗪还证明可避免试验动物和充血性心力衰竭患者发作硝酸甘油耐药性。肼苯哒嗪是一个很强的小动脉扩张剂，影响循环儿茶酚胺和血浆肾素生机。以肼苯哒嗪和硝酸甘油联合医治可彻底避免由硝酸甘油诱发的血管过氧化物过量。并且，向硝酸甘油医治的动物主动脉段参加医治剂量的肼苯哒嗪后，明显削减了过氧化物的发作 [6]。
4. 叶酸
硝酸甘油耐药可导致血管内皮细胞内自在基及 O2- 很多堆积，形成 NO 活性受损，近年研讨发现一氧化氮合酶 ( NOS) 功用反常与 O2- 很多发作有关，有学者估测这可能与 NOS 的辅助因子四氢生物蝶呤活性减低有关，而弥补四氢生物蝶呤已被证明可反转继续运用硝酸甘油等导致的高氧化状态下 NOS 功用障碍，叶酸有利于四氢生物蝶呤活性的康复 [7]。因而弥补叶酸可避免硝酸甘油耐药。
5. 抗氧化剂
维生素 E、维生素 C 或抗氧化剂丙丁酚等联合运用可维持血管对硝酸甘油的敏感性，而卡维地洛不但能按捺交感神经活性，还具有抗氧化及铲除自在基效果，可用于防备硝酸甘油耐药 [8]。
6. 他汀类药物
阿托伐他汀可经过削减血管安排内 O2- 生成而增强 NO 效果，还可经过下降血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平及阻挠 P21rac 异戊二烯化途径按捺 NADPH 膜氧化酶的激活，削减内皮细胞 O2-的生成 [9]，进而减轻硝酸酯类药物耐药。
7. 利尿剂
硝酸酯类药物假性耐药的发作机制可能与 RASS 激活后的反向调节效果及血管容量增加有关，利尿剂可经过减轻水钠潴留而缓解假性耐药。
审稿专家：江苏大学隶属武进医院蔡高军副主任医生
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参考文献
[1] 周广义, 王观春. 硝酸酯耐药对策研讨进展 [J]. 临床和试验医学杂志, 2013, 12 (13): 1078-1079.
[2] 黄祖敏, 陆元兰, 曾丹丹, 等. 硝酸甘油静脉滴注对充血性心力衰竭的急性血流动力学效应调查 [J]. 遵义医学院学报, 2004, 27( 3) : 240-241.
[3] 王一尘. 挂号费丛书: 专家诊治冠心病 (升级版)[M]. 上海：上海科学技术文献出版社, 2012:103-105.
[4] 李淑雯, 金微. 血管严峻素Ⅱ受体拮抗剂对立硝酸酯类药物耐药性的调查 [J]. 山东医药, 2001, 41(14): 37.
[5] 贾岩, 孙继华. 浅谈硝酸酯类药物耐药问题 [J]. 我国有用医药, 2009, 4 (7): 150-151.
[6] 叶志斌, 甘丽卿, 魏文树. 硝酸甘油体外试验及其耐受机制讨论 [J]. 海峡药学, 2011, 23 (4):31-34.
[7] 李向斌, 陈小影, 肖纯. 叶酸避免硝酸酯类药物耐药的临床调查 [J]. 我国医生杂志, 2003, 9(4): 546-547.
[8] 迪丽达尔, 马依彤. 硝酸酯类药物的耐药性及防备 [J]. 我国心血管杂志, 2009, 14(4): 331-333.
[9] 刘继烈, 刘素红, 赵娟, 等. 氧化应激与硝酸甘油的耐药性及他汀类药物的干涉效果 [J]. 我国心血管病研讨杂志, 2005, 3(12): 930-933.
