多囊卵巢归纳征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一种常见的妇科内排泄疾病,累及 5%~10% 的育龄妇女(我国尚无切当患病率报导),占无排卵性不孕症患者的 30%~60%。现在,我国尚短少全国性、大样本、多中心的研讨结果。
1935 年由 stein-leventhal 提出一组体现为肥壮、闭经、不孕、多毛和双侧卵巢呈多囊性增大的归纳征,称之为 stein-leventhal 归纳征,60 时代改称为 PCOS。虽迄今已近 80 年,但因 PCOS 病因尚不清晰及临床异质性,其确诊规范与医治计划仍是临床作业的要点与难点。
现在为止,世界上先后提出了 3 个确诊一致即美国国立卫生研讨院(National Institutes of Health,NIH)提出的 NIH 规范、欧洲生殖和胚胎医学会(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)与美国生殖医学会(American Society for Reproductive Medicine,ASRM)提出的鹿特丹规范和美国雄激素过多学会(AES)提出的 AES 规范。2013 年美国内排泄学会(The Endocrine Society,TES)公布了 PCOS 的医治攻略,以进一步扩展一致,规范操作。该攻略以循证医学为根底,用 GRADE 体系清晰了根据质量和引荐强度,从确诊规范、兼并的其他临床问题及医治战略三个方面提出主张。
2011 年,在我国卫生部的支撑下,中华医学会妇科内排泄学组根据我国人群,并广泛寻求全国规模内各省市临床作业者的定见,经过大样本材料的研讨,拟定了我国「多囊卵巢归纳征确诊规范」。本文拟对国内外有关 PCOS 的医治攻略及专家一致总述如下。
确诊规范
PCOS 调集了一组多样的、多体系的缓慢内分泌紊乱,如月经不规则、多毛、肥壮、高脂血症、 高雄激素化的各种体现,襄状卵泡、胰岛素反抗和不孕等,大都患者只突出体现其间几种,临床异质性是现在没有一致确诊规范的主要原因。现在世界上关于 PCOS 的确诊规范主要有以下三种:
1. NIH 1990 规范
1990 年美国卫生安排/美国儿童健康和人类开展安排(NIH/NICHD)拟定了第一个遭到广泛认可的 PCOS 确诊规范:
(1)高雄激素的临床体现和/或高雄激素血症;
(2)缓慢无排卵;
(3)在外具有这些症状的其他相关疾病,如高泌乳素血症和甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生。
需注意的是,在该确诊规范中,卵巢多囊样的改动(polycystic ovary,PCO)并未被作为确诊的规范,且该规范并未对规范的每一项做出清晰解说。因而,各国科学家也有许多争议,直至 2003 年「PCOS 鹿持丹确诊规范」前许多国家仍沿袭自己的一些 PCOS 确诊规范。
2. ESHRH/ASRM(Rotterdam)2003 规范
2003 年由欧洲人类生殖和胚胎学会(the European Society of Human Reproductionand Embryology,ESHRE)与美国生殖医学学会(American Society for Reproductive Medicine,ASRM)主张的鹿特丹 PCOS 专题会议对美国 NIH 确诊规范进行了修订,并拟定了「PCOS 鹿特丹确诊规范」:
(1)有高雄激素的临床体现和/或生化改动;
(2)稀发排卵或无排卵;
(3)PCO:超声提示卵巢体积 ≥ 10 mL(卵巢体积 = 0.5 x 长 x 宽 x 厚),和/或同一个切面上直径 2~9 mm 的卵泡数 > 12 个。
在该确诊规范中患者只需满意卵巢功用反常、高雄激素和 PCO 三条中的两条即可树立确诊。当然 PCOS 确诊仍是一项扫除性确诊,任何可导致 PCOS 表型的其他疾病均应扫除。
鹿特丹规范在 NIH 规范表型上添加 PCO 这一目标,是对原有规范的扩大,然后使得确诊为 PCOS 的集体大大添加。但有学者以为,该规范过于广泛,在临床运用进程中或许使部分无生育妨碍或内排泄反常的女人被确诊为 PCOS 而承受了不恰当的医治。但至现在为止,该规范依然是世界运用最广泛的确诊规范。
3. AES 2006 规范
由于卵巢多囊体现也见于正常女人,卵泡的巨细和多囊的判别由于 B 超检査人员的不同,或许存在偏倚。并且新的 Rotterdam Criteria 确诊,有适当一部分患者并没有典型的 PCOS 的代谢反常。鉴于此,AES 的确诊又从头突出了高雄激素血症在确诊 PCOS 中的位置。AES 规范:
(1)多毛和/或高雄激素血症;
(2)稀发排卵或无排卵和/或 PCO;
(3)扫除其他相关疾病。
该规范着重临床或生化的高雄激素特征是有必要的,稀发排卵或不排卵和 PCO 两者有一即可确诊 PCOS。该规范能够说是对 NIH 规范确诊人群的相对放宽,而对 Rotterdam 确诊规范人群的进一步约束。
4. 2013 AES 攻略
该攻略沿袭 2003 年鹿特丹确诊规范,并对各规范作了具体界说及描绘。即契合以下 3 条中的 2 条,并扫除其他疾病导致的相似临床体现,即可确诊 PCOS:
①雄激素过多的临床和/或生化体现,
②稀发排卵或无排卵;
③卵巢多囊样改动。
假如患者存在高雄激素的临床体现,且兼并女人男性化,那么血清雄素测定能够不作为确诊必需。如存在多毛、痤疮、雄激素性掉发雄激素过多的临床体现,血清总睾酮、生物活性睾酮或游离睾酮升高即能够为高雄激素血症;排卵反常可体现为月经稀发(> 35 d)或频发(< 21 d),偶然月经周期正常,仍无排卵;卵巢多囊样改动,即单侧卵巢体积增大超越 10 mL(扫除囊肿及优势卵泡)和/或单侧卵巢内有超越 12 个的直径 2~9 mm 卵泡。
此外,该攻略关于非育龄女人,如青春期、围绝经期及绝经后女人,PCOS 确诊提出侧要点与育龄期有所不同。关于青春期女人,主张确诊应根据临床和/或生化高雄激素体现及持续性稀发月经,并在外其他原因异致的高雄激素体现。初潮期月经稀发比较常见,月经初潮第 1 年 85% 月经周期为无排卵,第三年为 59%,到第 6 年降为 25%。有近 2/3 的青春期 PCOS 患者会有月经的问题,1/3 会体现为闭经或频发的功用失调性出血。
因而,将持续性月经稀发或闭经(特别初潮后持续 2 年以上的)作为青春期 PCOS 确诊的前期根据仍是有道理的。由于无排卵及卵巢多囊样改动在发育老练阶段能够正常存在,并且经阴道的妇科超声在青少年人群中会引发许多道德问题,所以不主张将其作为青春期 PCOS 确诊根据。青春期痤疮可为暂时性,故不能独自作为高雄激素临床体现的确诊根据,青春期多毛相对成人来说呈现缓慢,亦不严峻,但比较痤疮来说能更为有力地提示高雄激素血症。雄激素性掉发因研讨有限暂不能作为青春期高雄激素血症的临床根据。
在鹿特丹规范中,卵巢形状学改动是根据经阴道起声确诊,经腹超声并不能精确反映卵巢形状改动,但前者在青春期女人的施行中存在道德问题,加上无排卵及卵巢多囊样改动可为性老练进程中的天然阶段,因而,攻略主张不要将卵巢多囊样改动作为确诊青春期 PCOS 的根据。此外,现在缺少青春期高雄激素确诊切点,有研讨报导肥壮的青春期女人,兼并高雄激素的份额显着高于正常体重青春期女人,青春期高雄激素血症或许与日后不育有关。
关于围绝经期及绝经后女人来说,该攻略主张其自育龄期开端的持续性稀发月经及高雄激素体现能够作为确诊根据。PCOS 患者进入围绝经期后,卵巢体积和卵泡数目削减的速度较正常女人缓慢。有报导称霸激素水平下降能够缩短 PCOS 患者的月经距离,然后改进月经稀发,大都临床症状反而得到缓解。因而,关于围绝经期女人来说,卵巢多囊样改动愈加支撑该确诊。
5. 我国 PCOS 规范
跟着研讨的深化,学者们发现亚洲人种与欧美人种在血清雄激素水平、临床高雄激素体现、代谢状况等存在显着的种族差异。 2008 年卫生部正式立项「多囊卵巢归纳征确诊规范」以树立合适我国人群的确诊规范,2011 年发布根据相关文献以及针对我国人群的循证医学研讨的《PCOS 确诊和医治专家一致》(以下简称《国内专家一致》)。
该规范对 PCOS 的危险要素、临床体现进行了界说,并规范了辅佐检査和实验室检査,是由卫生部发布的规范性文件,适用于我国各级医疗职业,具有权威性。本规范具有实用性和重要的临床指导意义。与国外规范不同,我国多囊卵巢归纳征确诊规范初次提出「疑似 PCOS」这一槪念。 该规范提出,月经稀发、闭经或不规则子宫出血是确诊的有必要条件。别的,再契合下列 2 项中的 1 项, 即可确诊为疑似 PCOS:
(1)高雄激素的临床体现或高雄激素血症;
(2)超声体现为 PCO。
具有上述疑似 PCOS 确诊条件后还有必要逐个扫除其他或许引起高雄激素的疾病和引起排卵反常的疾病才干断定确诊。PCOS 确诊时,根据患者有无肥壮及中心型肥壮、有无糖耐受损、糖尿病、代谢归纳征等, 可将 PCOS 分为经典的 PCOS 患者(月经反常和高雄激素,有或无 PCO),代谢妨碍体现较重;无高雄激素 PCOS(只要月经反常和 PCO),代谢妨碍体现较轻。
此外,关于青春期 PCOS 确诊提出至今没有见到世界权威性的青春期 PCOS 确诊规范的发布,由于青春期女孩的下丘脑-垂体-卵巢轴还处在发育中,是一个动态的改动进程。对有宗族史、反常成长史以及肥壮体征的青春期女孩,能够作为一个重要的归纳头绪来辨别潜在的 PCOS 患者。
不管国内仍是国外 PCOS 确诊规范,均将卵巢功用妨碍作为确诊条件之一。国外 NIH 重视的是卵巢源性雄激素过量及其对排卵的影响;鹿特丹规范在 NIH 规范上添加一项 PCO 确诊规范;AES 规范则将高雄激素作为确诊的必要条件;我国规范初次提出「疑似 PCOS」,月经稀发、闭经或不规则子宫出血是确诊的有必要条件及提出 PCOS 分型。国内外规范均提出 PCOS 是一种扫除性确诊,需扫除可引起排卵妨碍或高雄激素的其他已知疾病后方可确诊。
医治规范
不管国外攻略仍是国内专家一致均发起 PCOS 患者不管是否有生育要求,首要均应进行生活方式调整,戒烟、戒酒、减轻体重至正常规模等根底治疗,然后减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状,改进胰岛素反抗。PCOS 患者的医治从近期而言,促进有生育要求患者排卵以到达正常妊娠;无生育要求患者到达月经周期、医治多毛和痤疮、操控体重,然后阻挠 PCOS 长时刻开展的不良后果,如糖尿病、 高血压、高血脂和心血管疾病、子官内膜癌等。
1. 高雄激素医治
以复方醋酸环丙孕酮(达英-35)为首选的避孕药(HCs),可经过按捺下丘脑-垂体 LH 排泄,而按捺卵泡膜细胞高水平雄激素生成。我国 PCOS 专家一致及 AES 攻略均引荐短效口服避孕药(达英-35 首选)可用于高雄激素血症的医治,HCs 的阶段尚无清晰规范,关于 HCs 不能改进的多毛症,AES 主张可选择螺内酯医治。
2. 调整月经周期
国内专家一致主张短效避孕药可纠正高雄激素血症,改进雄激素水平升高的临床体现;可有用避孕。周期性撤离性出血可改进宫内膜状况,防备子宫内膜癌的发作。PCOS 患者常常存在糖、脂代谢紊乱,主张用药期间应监测血糖、血脂改动。
别的,关于青春期女孩运用口服避孕药前应进行充沛的知情赞同;服药前需扫除口服避孕药的禁忌证,尽量选用天然孕激素或低雄激素活性的孕激素制剂,每 1~2 个月进行撤药性出血或序贯调整周期。关于无显着雄激素水平升高的临床和实验室体现,且无显着胰岛素反抗的无排卵患者可定时孕激素医治,常用的孕激素有安宫黄体酮(medroxyprogesterone,MPA)、微粉化孕酮(micronized progesterone,其他称号:琪宁)、地屈孕酮(其他称号:达芙通)、黄体酮等。
与以往攻略及国内引荐相同,AES 攻略引荐首选 HCs 医治月经紊乱及多毛痤疮的 PCOS 患者。但须在外相关禁忌证,例如超越 160/100 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)的高血压,病程超越 20 年的糖尿病,有神经病变、视网膜病变或肾脏病变,抽烟超越每天 15 支等。HCs 的阶段尚无清晰规范。但该攻略指出,已有根据标明 HCs 能够改进胰岛素敏感性,不添加 2 型糖尿病的发病危险,也不添加体重。
在脂代谢方面,雌激素含最多的 HCs 能够提高高密度脂蛋白胆固醇水平,一起下下降密度脂蛋白胆固醇。若患者不能服用 HCs 或对其不耐受,能够考虑将二甲双胍作为调整月经周期的二线用药。与国内一致不同,关于青少年 PCOS 的医治,该攻略主张首选 HCs,关于没有月经初潮, 但对有临床或生化高雄激素血症,且第二性征发育显着(如乳腺发育到达或超出 Tanner 四级水平))的女孩来说,引荐运用 HCs。
3. 改进胰岛素反抗
现在国内主张 PCOS 患者运用二甲双胍仅限于糖耐量反常的患者,假如月经不康复,仍须加用孕激素调经。二甲双胍为 B 类药,药品阐明上并未将妊娠后妇女列为习惯人群。糖耐量反常的 PCOS 患者妊娠期是否持续运用二甲双胍需求产科医生在权衡利弊今后决议,并供给精密的监测。
2010 年 ESHRE/ASRM 提出二甲双胍只能在 PCOS 兼并葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance,IGT)时运用。2013 AES 攻略仍将二甲双胍定位为辅佐用药,关于兼并 IGT 或代谢归纳征且单纯生活方式调整无效的 PCOS 患者,主张加用二甲双胍。关于肥壮、代谢危险添加的 PCOS 患者一线首选医治仍是饮食运动等生活方式的改动。
4. 促排卵医治
国内外一致体重操控是 PCOS 促排卵的优先过程,减轻体重是 PCOS 伴肥壮患者的第—位的医治,抱负的体重减轻至少要到达 5%。肥壮除了伴发其他的危险,如冠心病和糖尿病,还影响卵母细胞质量和妊娠结局,体重操控后能够很好地改进卵巢反应和排卵。减重的办法包含行为咨询、生活方式调整(节食和训练)、药物医治和手术医治。
克罗米芬(Clomiphenecitrate,CC)仍然是 PCOS 促排卵的第一线药物,独自运用二甲双胍并不比 CC 医治 PCOS 更有用,CC + 二甲双胍并不改进促排卵效果;二甲双胍可下降 PCOS 患者促排卵医治中卵巢过度影响归纳征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)的发作和减轻症状,二甲双胍可作为防备 PCOS 患者在承受体外受孕医治中 OHSS 发作的辅佐用药。而关于噻唑烷二酮类药物也并无根据标明其效果优于二甲双胍。AES 指南以为噻唑烷二酮归于妊娠 C 级药物,鉴于其好处不显着,缺少大型随机对照研讨,且存在安全性问题(肝毒性、心血管事情及膀胱癌),攻略不主张运用。
近来有些研讨发现芳香化酶按捺剂(来曲唑)在医治无排卵 PCOS 患者中,活胎率优于克罗米芬,而安全性和药物耐受性两者相同。这些研讨结果提示,芳香化酶按捺剂有或许今后会成为攻略引荐的一线医治药物。
5. 其他药物医治
跟着对 PCOS 研讨的深化,有研讨显现 PCOS 也是一种缓慢炎症状况且多兼并有血脂反常。有研讨发现他汀类医治不只能够下降血脂,还具有部分抗氧化应激效果,下降雄激素水平,但现在缺少满足相关根据,攻略不主张运用他汀类药物来医治高雄激素血症及无排卵的 PCOS 患者,但关于契合运用他汀类药物指征的 PCOS 妇女来说,仍主张运用。其他降糖药物如胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)相似物及二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP4)按捺剂关于 PCOS 是否有利现在尚缺少满足相关根据,攻略未引荐运用。
注:本文由谷伟军拟定,发布于《药品点评》杂志 2016 年第 13 卷第 3 期。
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