药物性肝病最主要的治疗措施 药物性肝病

药物性肝病的基本原理

药物在肝内的生物转化

药物大多为非极性大分子物质，具有亲脂性与脂溶性，很简单跳过生物体系的膜屏障；在血浆中它们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即便滤过今后，因为其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经肾分泌。非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化，由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才干经肾或胆汁分泌。脂溶性的巴比妥类，如不经肝脏的生物转化，其生物半寿期可长达100年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。

药物代谢酶体系及其代谢途径

药物在肝内的生物转化，主要是在药物代谢酶体系（简称药酶体系）催化下进行。药酶体系存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功用氧化酶（mixed function oxidases, MFO）体系，细胞色素P450是MFO最重要的功用成分，能与氧结合，催化底物的单氧加合效果；其次是辅酶Ⅰ（NADP）细胞色素复原酶及辅酶Ⅱ（NAD）细胞色素复原酶，总称P450复原酶，在单氧加合效果中，它们作为氢的载体，起电子传递效果；另一成分为辅因子，即内质网中的磷脂酰胆碱，在单氧加合效果中起加快电子传递效果。上述三种成分总称为P450体系（P450s）。药物在P450s催化下，循下列Ⅰ相反响与Ⅱ相反响途径代谢。

Ⅰ相反响（phase Ⅰ reaction） 通过氧化复原或水解反响途径，给母体分子引进某种极性基团，如羟基（－OH）、羧基（－COOH）、氨基（－NH2）或巯基（－SH）等，然后添加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反响供给药酶效果的适宜底物。

Ⅱ相反响（phase Ⅱ reaction） 以Ⅰ相反响生成的代谢物为底物，在搬运酶类效果下，底物的极性基团别离与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等结合，构成水溶性更强的终究分泌物。

药物在Ⅰ相与Ⅱ相反响代谢进程中生成反响性代谢产品，引起肝危害。

在正常状况下，反响性代谢物的生成速率与铲除速率处于动态平衡状况，假如生成速率添加或铲除速率减慢，则可在肝内积蓄，达必定程度时，即引起肝危害。影响其生成与铲除速率不平衡的要素如下：

1. 药物过量 例如摄入惯例剂量的扑热息痛（ACM）后，它大部分在肝内与硫酸及葡萄糖醛酸结合后自尿中分泌，仅10％的ACM在肝微粒体P4502E1效果下，生成N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI），后者是一种反响性代谢物，与谷胱甘肽（GSH）结合，生成硫醚氨酸自尿中分泌。如ACM过量，超过了硫酸及葡萄糖醛酸的结合才能，便快速生成很多的NAPQI，在耗竭细胞内GSH今后，再与细胞巨分子蛋白质的－SH基结合，引起肝细胞逝世。

2. 基因多态性 在一般正常人群中，药酶活性呈均匀性或共同性散布，即基因的单一形式或单态性散布，但在单个个别中，偶有1种以上的基因形式散布，称为基因多态性，其间假如有1种属稀有的，则为特异质性，可引起药酶结构及其活性的变异。研讨最多者是某些芳香胺药物（如异烟肼）的乙酰化，对芳香胺铲除较快者称为快乙酰化，铲除较慢者称为慢乙酰化。慢乙酰化个别对普鲁酰胺、肼苯哒嗪、异烟肼的铲除速率减慢，使反响性代谢物在肝内累积，引起肝危害。

3. 药酶的诱导与按捺 某些药物可诱导P450的活性，例如酒精诱导P450 2E1，能添加四氯化碳、扑热息痛反响性代谢物的生成速率，然后添加其肝毒性。另有些药物如氯霉素、异烟肼、甲磺丁脲等，具有药酶按捺效果，使这些药物体内半寿期延伸，反响性代谢物不能及时铲除，致使长时刻服用可引起肝危害。

4. 其他 缓慢酗酒者、营养不良的个别，以及获得性免疫缺点归纳征（AIDS）患者，因为其体内GSH的耗费过多或组成缺乏，不能有效地铲除体内的反响性代谢物，因此他们对ACM、磺胺等药物肝毒性的易理性添加。

反响性代谢物及其致肝危害效果

有两种反响性代谢物可引起肝危害，即亲电子物质及自由基。

亲电子物质

是指具有捕获电子或包容额定电子的一类化合物，在大都状况下，是依靠P450氧化生成的代谢物。其间最重要者为环氧化物（epoxide intrermediates），例如芳香族化合物在氧化进程中可生成环氧化物，黄曲霉毒素B1在P450催化下也生成环氧化物。环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇，或在GSH-S搬运酶催化下与GSH结合构成结合物，自胆汁、尿中分泌。

当水解或结合功用缺点时，环氧化物可在肝内积蓄，与细胞内大分子物质共价结合，导致下列病理改动：
（1）钙转运妨碍： 坐落细胞浆膜及内质网的钙离子转运体系（Ca2+ transport system），含有半胱氨酸巯基（－SH）基团，亲电子物质与该－SH基团结合，导致钙离子转运妨碍，肝细胞坏死凋亡。
（2）DNA骤变： 细胞核内的DNA，也是亲电子物质的靶分子，如与其共价衔接，可引起DNA骤变。例如黄曲霉素B1的环氧化物与DNA的N－7方位上的乌嘌呤残基结合，可诱发肝癌。
（3）新抗原生成 ： 亲电子物质与巨分子物质共价衔接所构成的巨分子复合物，构成新抗原，可诱发本身免疫性肝危害(5)。

自由基（free radical）

是指含有未配对（奇数）电子的分子、原子或原子基团。自由基的连锁反响，称为氧化应急反响（oxidative stress reaction），可引起许多大分子物质的过氧化危害，例如：脂质过氧化，引起膜危害；蛋白质（酶）氧化，引起钙转运妨碍；氨基酸氧化，引起GSH耗竭；核酸氧化，引起DNA骤变；糖氧化（免疫体系），诱发免疫反响。

药物内涵肝毒性（intrinsic hepatotoxicity）

又称真性（true）或可猜测的肝毒性（predicable），其特征为：发病率高，对露出者中大大都个别均有致肝危害效果，并可引起肝外器官危害；能在动物体内仿制；有剂量依靠联系；给药与发病时刻距离大体上是共同的；小叶或腺泡肝细胞呈带状坏死。

（1）直接肝毒性(direct hepatotoxicity) 母体或原形药物直接致肝危害（如黄磷），或在肝内生成反响性代谢物致肝危害（如四氯化碳），它们无挑选性地效果于肝细胞浆膜及细胞器内膜，引起脂质过氧化及蛋白质变性，病理学上体现为肝细胞坏死或脂肪变性。在给予毒物后，简直迅即发病，并于短期内到达极点，故其临床进程急骤。

（2）直接肝毒性（indirect hepatotoxicity） 挑选性地搅扰细胞某一特别的代谢途径或进程，或挑选性地与某种特别分子结兼并改动其构型，进而引起细胞代谢及功用妨碍以及结构改动。例如：半乳糖胺（GaLN）在肝内代谢时，引起核酸、蛋白质组成妨碍，导致肝细胞坏死、凋亡；17-烷化类固醇、口服避孕药，搅扰胆汁酸代谢途径，引起胆汁淤积;四环素搅扰脂肪酸的氧化代谢，引起微泡性脂肪变性。

宿主特异质肝毒性（idiosyncracy hepatotoxicity）

或称不行猜测性肝毒性，包含下列两种：

（1）超敏反响(hypersensitivity) 具有以下特色：①发病率低；仅引起露出者少量个别的肝危害，常伴有全身特异质性反响，如发烧，皮疹、血清病归纳征，血象嗜酸性白细胞增多，血清中可检出特异性抗体；②不能在动物体内仿制；③肝危害无剂量依靠联系；④第一次给药与发病的时刻距离在个别之间有必定变异，需有1～5周的致敏期，停药后缓解，再次给药可敏捷使肝危害复发；⑤病变呈弥漫性，常伴有显着炎症反响。
（2）代谢特异质性（metabolic idiosyncracy） 其特征为：①肝危害发生前没有固定的致敏期（1～5周），潜伏期变异很大，短则1周，长则数月，1年或更长；②激起肝危害发生不像超敏反响那样只给1～2次剂量即可，而需求数周、数月的长时刻给药；③无全身特异质反响。

药物性肝病的确诊

药物性肝病的临床体现及实验室查看无特异之处，与其他原因所造成的的肝病不易差异，给确诊带来必定困难；有些患者病变细微，临床呈隐匿性通过，不易前期发现；原有肝病者叠加药物性肝危害时，简单误认为肝病复发；原有疾病如并发肝危害者，简单掩盖或混杂药物性肝危害的真象；在一起使用数种药物医治的晚年患者，确诊更具复杂性。为此，确诊药物性肝病时，宜具体问询药物露出史，包含服用药物史、肝毒物污染触摸史，然后进行全面剖析，归纳判别，契合以下基本条件者能够作出开端臆诊，加上参阅条件中任何2项者能够确诊。

基本条件包含（1）有药物露出史及与之相共同的潜伏期。潜伏期因药物肝毒性品种而各异，免疫特异质性者多为1～5周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上。（2）能扫除其他原因或疾病所造成的的肝危害或肝功用反常。（3）一旦臆诊为药物性肝病，停药后，血清转氨酶（ALT）应于8天后开端逐渐下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功用目标亦相应有所改善。

参阅条件包含（1）肝外体系体现，如发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大等，有体系脉管炎者，更有助确诊；（2）血像显现嗜酸性白细胞增多（＞6％）、假性单核细胞增多症存在；（3）免疫学查看：使用相关药物致敏的巨噬细胞（或白细胞）移动按捺实验及／或淋巴细胞转化实验阳性；（4）提示DILD的组织学改动　药物性肝病时可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性白细胞滋润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管危害病变以及肉芽肿性肝炎等；（5）偶尔再次给药，敏捷激起病变复燃。

Maria等1997年在《Hepatology》杂志上提出了下列确诊规范，该规范在用药与肝损的时刻联系、在外项目、肝外症状和该药物致肝危害的报导计算状况等项目选用量化评分。

药物性肝危害的确诊规范（评分）

Ⅰ、用药与临床症状呈现的时刻联系及评分

Ａ.用药至症状呈现或查看反常时刻
4ｄ～8周（再用药时4ｄ以内）          3
4ｄ以内或8周今后                     1

Ｂ.从停药至症状呈现时刻
0～7ｄ          3
8～15ｄ         0
>16ｄ          -3

Ｃ.停药至查看正常的时刻
胆汁淤积<6个月或肝细胞危害<2个月     3
肝细胞危害>2个月                     0

Ⅱ、.在外其他原因

病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV）酒精性肝炎阻塞性黄疸其他（妊娠血压低下）
彻底在外                    3
部分在外                    1
或许有其他原因             -1
可疑其他原因               -3

Ⅲ、肝外症状

出疹、发热、关节痛、白细胞削减、嗜酸细胞增多（>6%）
4项以上阴性          3
2～3项阳性           2
1项阴性              1
无                   0

Ⅳ、有意或无意再用药

呈现症状                  3
无症状或未再给药          0

Ⅴ、所用药物有肝损陈述

有                           2
无（上市5年内）              0
无（上市5年以上）           -3

最终判别：>17断定，14～17或许性大，10～13有或许，6～9或许性小，<6在外。


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