华氏巨球蛋白血症（WM）是淋巴浆细胞淋巴瘤，骨髓由发作 IgM 的淋巴浆细胞滋润。华氏巨球蛋白血症世界工作组第 2 次会议（IWWM-2）确立了 WM 的临床病理确诊规范及开端医治的习惯证。 第 8 次 IWWM 一致委员会对有症状未医治过的和既往承受过医治的 WM 患者医治引荐进行了更新（表 1 和 2）。由法国 Leblond 教授执笔，宣布在 BLOOD 杂志上。
表 1 有症状未医治过 WM 患者的医治更新
表 2 有症状且医治过 WM 患者的医治更新
习惯证
不是一切 WM 患者都需求当即医治，医治规范包含 IgM 相关并发症和/肿瘤侵略骨髓相关症状如全血细胞削减、躯体症状和髓外大包块；有些症状如有症状的高粘血症、中至重度溶血性贫血和有症状的冷球蛋白血症需求紧迫医治；不满足上述规范、只要实验室目标显现疾病发展或轻度脾和淋巴结增大但无不适感的患者引荐亲近调查。
医治挑选
因为 WM 罕见，因而医治挑选依据并不充沛。
1. 单克隆抗体
（1）利妥昔单抗
利妥昔单抗医治 WM 运用广泛，抗 CD20 单抗单药或联合化疗对大都 WM 是规范医治。共有二种医治办法：规范医治是每周一次输注 375 mg/m2共 4 周；另一种扩展医治是有反响患者在 12～16 周再承受 4 次每周一次的医治。规范医治总反响率（ORRs）30%～60%，反响继续时刻（DOR）8～11 个月，而扩展医治的 ORR 35%～45%，DOR 超越 16～29 个月。
利妥昔单抗耐受性杰出，不过 50% 患者血清 IgM 水平可时刻短添加（IgM 复燃），IgM 复燃最常发作于医治榜首个月，可继续几个月。这种现象不添加医治失利危险，但应当心不要误把 IgM 复燃当成缺少医治反响或疾病发展。
对基线 IgM 水平很高的患者，IgM 复燃导致高粘血症相关并发症。IgM ≥ 40 g/L 时应承受防备性血浆置换或是开始 1～2 个阶段的全身医治中暂不运用利妥昔单抗，直至 IgM 降至安全水平。利妥昔单抗医治还会发作迟发中性粒细胞削减（LON），大都发作在与化疗联合时。
（2）奥法木单抗
奥法木单抗是全人源化 CD20 单抗，与利妥昔单抗靶向不同表位。Furman 的研讨中奥法木单抗第 1 周 300 mg，第 2～4 周时或是 1000 mg/周（低剂量）或是 2000 mg/周（高剂量）。16 周时疾病安稳或是细小医治反响患者从头承受一个医治周期，即第 1 周 300 mg，第 2～5 周时 2000 mg/周。
ORR 为 59%，在未承受过利妥昔单抗医治、IgM＜40 g/L 且承受低剂量医治的患者中 ORR 更高，对利妥昔单抗不耐受的患者，奥法木单抗是代替医治挑选。
2. 利妥昔单抗与其它药物联合
利妥昔单抗具有医治活性且无骨髓按捺，它与各种药物联合医治 WM 的研讨许多，化疗的挑选依靠并发症、对疾病操控速度的要求以及疾病的体现等有关。
（1）利妥昔单抗与烷化剂
利妥昔单抗+地塞米松+环磷酰胺用于医治 WM 患者，ORR 为 83%，2 年无发展生计（PFS）67%，中位医治反响时刻 4.1 个月，因而需求快速操控疾病时此医治不合适。
近期更新的数据显现医治失利时刻 35 个月，大部分复发患者对含利妥昔单抗的医治仍灵敏，长时刻毒性不显着。中位随访 8 年时，32% 的逝世与 WM 有关，低、中或高危疾病的 8 年总生计（OS）别离为 100%、55% 和 27%。
（2）利妥昔单抗与嘌呤类似物
利妥昔单抗+氟达拉滨±环磷酰胺作为初始医治有用，作为抢救性医治其间位 PFS 超越 50 个月。但因为长时刻的全血细胞削减和继发恶性肿瘤危险，不引荐用作一线医治，但可用于高危险复发的患者。
（3）利妥昔单抗与苯达莫司汀
利妥昔单抗+苯达莫司汀（Benda-R）的效果堪比利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松（R-CHOP）。患者承受 6 周期苯达莫司汀 90 mg/m2第 1～2 天，利妥昔单抗 375 mg/m2第 1 天，4 周一周期。二组 ORR 类似，但 Benda-R 组的 PFS 更长，且耐受性更好。
还有复发难治 WM 患者承受苯达莫司汀单药或与 CD20 单抗联合医治，ORR 为 83%，中位 PFS 13 个月。医治耐受性好，但既往承受过嘌呤类似物医治患者的骨髓按捺时刻较长。
还有回忆性研讨显现承受 Benda-R 医治的 WM 患者，苯达莫司汀 50-90 mg/m2 第 1～2 天，利妥昔单抗第 1 天，ORR 为 80%，首要毒性为中性粒细胞削减，中位随访 9 个月仍未达中位 PFS，医治有反响患者中位血清反常蛋白削减 50% 的时刻为 3 个月，未发作 IgM 复燃现象，66% 的患者完结医治计划，10 名患者因毒性中止医治。
（4）利妥昔单抗与硼替佐米
WMCTG 研讨了硼替佐米+地塞米松+利妥昔单抗计划，硼替佐米 1.3 mg/m2，地塞米松 40 mg，第 1、4、8、11，利妥昔单抗 375 mg/m2第 11 天，共 4 周期作为诱导医治，然后 4 周期作为保持医治。ORR 为 96%，中位医治反响时刻 1.4 个月，60% 患者 4 周期后因外周神经病中止医治，中位 PFS 为 66 个月。
硼替佐米 1.6 mg/m2每周一次，4 周一阶段，利妥昔单抗 375 mg/m2 每周期一次的计划也用于医治 WM，88% 患者取得医治反响，1 年无事情生计 79%，神经并发症少，12% 患者呈现 3～4 级中性粒细胞削减。
Dimopoulos 研讨中也选用硼替佐米+地塞米松+利妥昔单抗计划，为防止 IgM 复燃，第 1 周期未参加利妥昔单抗，在第 2～5 周期中参加，46% 患者发作外周神经病，最少随访 32 个月，中位 PFS 为 42 个月，PR 患者的 3 年 DOR 为 70%，3 年生计 81%。
IWWM 委员会留意到硼替佐米的神经毒性尤为杰出，或许与 IgM 相关神经病或年纪相关并发症有关，每周皮下运用或许会削减硼替佐米神经毒性的发作频率和严重性。硼替佐米对干细胞没有毒性效果，长时刻随访多发性骨髓瘤（MM）患者未显现继发肿瘤危险，强烈引荐医治时防备带状疱疹。
（5）利妥昔单抗与卡非佐米
卡非佐米是二代蛋白酶体按捺剂，MM 患者中神经毒性危险低。卡非佐米+利妥昔单抗+地塞米松医治初治 WM 患者，ORR 为 87% ，MYD88 或 CXCR4 骤变对成果无影响，无 ≥ 3 级神经毒性发作，中位随访 15.4 个月，65% 患者处于无发展状况。卡非佐米医治 WM 属超说明书用药，现在只要美国能获取该药。
（6）利妥昔单抗保持医治
一项回忆性研讨显现利妥昔单抗保持医治能添加 PFS 和 OS，不过添加鼻窦旁支气管综合征发作率。现在行德国的 MAINTAIN 研讨正在进行，拟评价利妥昔保持 2 年的效果。
3. 干细胞移植
干细胞移植（SCT）是 WM 的抢救性医治，特别是年青屡次复发或原发耐药的患者。EBMTR 研讨显现 SCT 的 5 年 OS 为 69%，PFS 为 49%，复发率 47%，非复发逝世率 5.6%，CR1、PR1 时承受 ASCT 患者复发率显着下降，并有显着的无病生计和 OS 获益。
新药
1. 免疫调节剂
RV-WM-0426 研讨中雷那度胺 15 mg 医治既往承受过医治的 WM 患者，成果显现单药雷那度胺的 ORR 为 29%，医治反响发作在第 9～12 个周期时，可发作 IgM 复燃。中位随访 36 个月，中位发展时刻 16 个月，5 年 OS 为 91%，最常见副效果为贫血和中性粒细胞削减。
泊马度胺+地塞米松+利妥昔单抗也用于以往承受过医治 WM 患者的医治，43% 的患者呈现医治反响，中位反响时刻 2.1 个月，可发作 IgM 复燃，中位反响继续时刻 15.1 个月。
2. mTOR 按捺剂
一项 Ⅱ 期研讨中选用依维莫司医治 60 例复发难治 WM 患者，PR 率 50%，细小反响率 23%，中位医治反响时刻 2 个月，中位 PFS 为 21 个月，毒性首要为血液学反响和肺毒性。既往未医治有症状 WM 患者，依维莫司的 ORR 为 72%，血清 IgM 和 BM 不一致很常见，常会影响医治评价。口腔溃疡是最常见毒性，地塞米松漱口有防备效果。
一项 1/2 研讨中选用依维莫司联合利妥昔单抗±硼替佐米医治 WM，反响率 89%，中位 PFS 为 21 个月。依维莫司医治 WM 属超说明书用药。
3. BCR 途径按捺剂
依鲁替尼是 BTK 按捺剂，对缓慢淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤高危患者有用，因 BTK 可由骤变的 MYD88 活化，故依鲁替尼医治 WM 有其合理性。
Treon 选用依鲁替尼医治有症状的既往承受过医治的 WM 患者，中位医治反响时刻 4 周，ORR 为 91%，预估 2 年 PFS 为 69%，OS 为 95%。医治相关毒性包含中性粒细胞削减和血小板削减、鼻衄、房颤等。还有其它研讨不光证明了依鲁替尼的有用性，并且证明医治反响继续时刻很长。
依鲁替尼医治 WM 的耐受性杰出，脱靶效果首要体现为出血并发症，对一起需求抗凝医治或按捺血小板功用医治的患者或许会添加出血危险，应留意。因 WM 患者或许还会呈现 vWD，因而委员会引荐有出血病史患者医治前应查看 vWD 活性；假如要进行手术则依鲁替尼应术前术后别离停药 3～7 天。
另一个脱靶效果是房颤危险，患者既往有房颤病史呈现房颤发作时刻短，简直一切发作房颤的患者都可在心脏干预后或药物减量后继续医治。对已有房颤需求抗凝医治者，应考虑其它药物医治。依鲁替尼能发作轻度 QT 间期缩短，机制不清，临床医生应根据危险来决议是否继续医治。其它 BTK 按捺剂还包含 CC-292、ONO-4059、ACP-196 和 BGB-3111。
MYD88 和 CXCR4 骤变对依鲁替尼的 ORRs 和医治反响影响很大，MYD88 野生型 WM 的依鲁替尼 ORR 低，不会呈现首要医治反响，CXCR4 骤变也会下降依鲁替尼 ORRs 和首要医治反响率，并推迟医治反响呈现时刻。委员会引荐拟进行依鲁替尼医治时应检测 MYD88，并应对 MYD88 和 CXCR4 骤变进一步研讨。
未来的医治挑选
1. 哪些针对有症状 WM 患者一线医治的临床试验应优先进行？
一线医治的挑选许多：化学免疫医治、CD20 单抗与蛋白酶体按捺剂联合。一线医治的意图是高反响率、延伸 PFS。委员会以为无传统化疗药物的新药医治 WM 的相关临床试验应当优先进行；此外依鲁替尼已获批一线医治，因而需求进一步评价其在初治患者中的有用性和耐受性。
2. 哪些针对有症状 WM 患者抢救性医治的临床试验应优先进行？
委员会以为 BCR 按捺剂与新药联合医治复发难治患者的临床试验应当优先进行。BCR 按捺剂与蛋白酶体按捺剂联合或许会经过影响 MYD88 的相关途径而战胜耐药。Obinutuzumab 对 CLL 和滤泡淋巴瘤有用，也是医治 WM 的要点考虑药物。CXCR4 拮抗剂或许对 CXCR4 骤变的 WM 有医治活性。
总结
1. 利妥昔单抗单药可用于医治继发 WM 的免疫性疾病，或是不能耐受免疫化学医治的患者；
2. 高 IgM 患者应防止运用利妥昔单抗或应进行防备性血浆置换，避免因 IgM 复燃呈现有症状的高粘血症；
3. 免疫化学医治能发作继续医治反响，合适大都患者；
4.BTK 按捺剂获批代表新的有用的医治挑选，其它 BCR 按捺剂、二代蛋白酶体按捺剂和 mTOR 按捺剂很有远景；
5. 大都 WM 患者假如有条件都应积极参加临床研讨。
