孟加拉国 BRAC 大学药学院学者 Kabir 宣布总述具体介绍了阻塞性肺部的药物医治。文章宣布在近期出书的 European Journal of Pharmacology。
研讨布景
阻塞性肺部疾病患者常因肺部病变或肺内气道狭隘导致呼气和吸气时气流受限，呈现呼吸困难症状。安静呼气末肺内残留气量显着高于正常水平。
阻塞性肺部疾病的常见病因包含：
缓慢阻塞性肺部疾病（COPD），如：缓慢支气管炎、哮喘、支气管扩张、囊性纤维化。
COPD 是一种常见的以继续气流受限为特征的可防备和医治的缓慢疾病，与气道和肺部对有毒颗粒或气体的缓慢炎性反响密切相关。阻塞性肺部疾病往往以继续气道炎症为特征，存在炎症和炎症介质的级联反响。可是不同疾病的炎症性质和炎症发作次序各不相同。
近年来，研讨进一步清晰了糖皮质激素在阻塞性肺部疾病中的效果机制及其对缓慢炎症反响的按捺效果。可是研讨也发现部分哮喘和 COPD 患者运用糖皮质激素医治无效，因而阻塞性肺部疾病或许存在其他病因。阻塞性肺部疾病的医治不该限制于糖皮质激素。
2002 年，COPD 已成为全球第 5 大逝世原因。若不采纳活跃办法来削减危险要素，在未来 10 年间 COPD 总逝世人数或许增加 30% 以上。最近有研讨猜测，到 2030 年 COPD 将成为全球第 3 大逝世原因。
哮喘是全球最常见缓慢病之一。大多数哮喘患者运用糖皮质激素后可敏捷缓解症状；这也很好的反映了激素医治的对立之处，由于许多 COPD 患者激素医治效果不抱负。哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，好发于各个年龄段的成人和儿童。
在英国，哮喘是最常见的缓慢病，严峻下降患者日子质量，使医疗费用急剧上升。据统计，全球有 3.34 亿哮喘患者，14% 的儿童有哮喘症状，8.6% 的年轻人（18 - 45 岁）承受哮喘医治。由于研讨目标不同，哮喘患病率动摇于 5% 到 30% 之间。
上国际 70 时代到 80 时代期间，发达国家哮喘患病率呈现了大幅度增加。现在在一些发展中国家，哮喘患病率仍呈上升趋势。哮喘关于高收入和中低收入国家都是一个重要的健康问题，可是大多数哮喘相关逝世发作在中低收入国家中。
调查性研讨发现，哮喘患者人数正在不断增加。哮喘是气道缓慢炎症性疾病。缓慢炎症与气道高反响性密切相关，表现为继续喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状。哮喘抗炎医治首选吸入糖皮质激素，由于这样能够防止气道不行逆性损害的呈现。
新式药物和吸入设备的不断推出，使得吸入药物制剂的运用越来越广泛，必定程度上替代了传统口服和打针给药。糖皮质激素经过效果于多条炎症通路到达哮喘医治的意图。
大多数哮喘患者和部分 COPD 患者会挑选运用吸入糖皮质激素，运用时仍需慎重对待，以期尽或许下降其不良反响。现在环境污染日趋严峻，哮喘和 COPD 发病率不断增加。这篇文章会具体介绍呼吸道给药技能，特别是关于哮喘和 COPD 医治。
医治药物
1. 糖皮质激素
糖皮质激素及其衍生物经过按捺促炎基因，激活抗炎基因来发挥效果。糖皮质激素可按捺编码细胞因子、趋化因子、粘附分子炎性酶和受体的多个促炎基因活性，常运用于一些炎症性疾病，如：哮喘和 COPD。
常用糖皮质激素包含：糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、沙美特罗氟替卡松、丙酸倍率米松、布地奈德、环索奈德、莫米松糠酸酯和曲安奈德。已有不少研讨评价了这些糖皮质激素在哮喘和 COPD 中的效果机制、药物特性及临床效果。
糠酸氟替卡松是一种医治哮喘的新式吸入糖皮质激素；和维兰特罗（一种新式长效 β2 受体激动剂）联用时，可用于医治哮喘和 COPD。单用糖皮质激素医治哮喘不抱负时，可加用抗胆碱能和抗白三烯类药物。
丙酸倍率米松有各种制剂办法，可用于定量吸入器和各种干粉吸入器。值得一提的是，丙酸氟替卡松和丙酸倍率米松是哮喘医治的两个常用吸入糖皮质激素。吸入糖皮质激素可削减哮喘症状，下降哮喘炎症目标。鉴于其杰出的效果，吸入糖皮质激素可作为哮喘的长时刻操控药物。
丙酸氟替卡松是哮喘医治的经典药物。鼻喷雾剂关于哮喘和 COPD 医治有用。研讨已证明丙酸氟替卡松鼻内喷雾能有用医治 COPD，可作为 COPD 患者一线医治计划。曩昔 10 年中鼻喷雾剂的运用有了大幅度提高。
糠酸氟替卡松是新一代吸入糖皮质激素，可显着改进患者对药物的耐受度和顺应性。对医治的杰出耐受也应体现在其他 COPD 的医治办法和药物上。
现在正在运用的第二代吸入糖皮质激素包含：糠酸莫米松鼻喷雾剂、糠酸氟替卡松和环索奈德，这类药物的药代动力学特色为：效果限制，能最大程度下降其全身生物利费用。这类药物经过按捺抗炎反响来到达哮喘医治意图，效果根本等同于或大于丙酸氟替卡松。
糖皮质激素经肺给药是首选的给药办法。这样药物可直接效果于肺部，效果部位限制，也削减了因口腔或打针给药导致的全身不良反响发作。
糠酸莫米松是一个经鼻给药的糖皮质激素，高亲脂性，往往散布于血管外安排中。因而安排腔浓度高，血液腔浓度较低，半衰期较长。而非亲脂性的糖皮质激素，如：曲安奈德，更易进入血液腔（而不是安排腔），散布较会集，半衰期较短，效果更有用。
2. 抗白三烯类药物
美国食物和药物管理局（FDA）同意白三烯按捺剂运用于医治继续性哮喘已超越 20 年。白三烯按捺剂的运用已远超出其循证医学证明领域。
扎鲁司特，是第一个获 FDA 同意运用的白三烯按捺剂，可有用缓解 1 秒用力呼气容积在 40% 到 75% 猜测值之间患者的哮喘症状。白三烯，包含：LTB4 和半胱氨酸 - LTs（CysLTs）（LTC4、LTD4 和 LTE4），是重要的炎性脂质介质，与 5 - 脂氧化酶活性密切相关。
CysLTs 经过激活 CysLT1 和 CysLT2 受体亚型参加哮喘发病。按捺白三烯通路是哮喘医治的一个新方向。可是现在关于白三烯按捺剂在哮喘医治上的运用仍知之甚少。白三烯调节剂也能改进哮喘症状，可是不同患者之间存在效果上的差异。
白三烯受体拮抗剂的效果机制相似于糖皮质激素，是经过按捺哮喘炎症反响发挥效果。经过阻断白三烯受体来削减哮喘发作的药物，称之为白三烯拮抗剂。现在面世的首要有三个药物：扎鲁司特、普鲁司特和孟鲁司特。这 3 个药物经过精准阻断半胱氨酸白三烯受体发挥效果。
抗白三烯类药物的效果首要取决于其结合的细胞受体。孟鲁司特现常用于成人哮喘患者。现在研讨已证明，孟鲁司特也可有用运用于儿童哮喘患者。
白三烯受体拮抗剂，独自运用或与其他哮喘操控药物联合运用（首要是吸入糖皮质激素），可有用操控轻中度哮喘患者症状。其次，关于需大剂量吸入糖皮质激素医治患者，加用白三烯受体拮抗剂可改进哮喘症状的操控。
关于哮喘症状操控杰出的患者，加用白三烯受体拮抗剂有助于吸入糖皮质激素的减量。此外，白三烯受体拮抗剂也可用于哮喘防备。
3. 胆碱能按捺剂
阻塞性肺部疾病（如：哮喘和 COPD）的病理生理机制与副交感神经激活密切相关。副交感神经激活会使支气管平滑肌缩短和气道粘膜腺粘液排泄增加。上世纪 70 时代以来，研讨已清晰：乙酰胆碱受体活性与哮喘和 COPD 的病理生理学机制密切相关。
抗胆碱能药物能效果于迷走神经胆碱能分支，经过改进气道狭隘来医治哮喘和 COPD。吸入异丙托溴铵是最早的胆碱能按捺剂，能够与胆碱能 M1、M2 和 M3 受体亚型结合。
后续研制的噻托溴铵能与胆碱能 M1、M2 和 M3 受体亚型结合。噻托溴铵与 M1 和 M3 受体亚型解离速率较慢，因而药物效果时刻更长，更有用。现在噻托溴铵能够改进呼吸困难症状、改进运动耐量、削减过度通气、削减中重度 COPD 患者急性加剧的发作。抗胆碱能药物除了扩张支气管效果，也有抗炎、抗增生和按捺气道重塑的效果。
抗胆碱能药物的效果相似于胆碱能受体拮抗剂，经过扩张支气管改进 COPD 患者气流受限。抗胆碱能药物可用于 COPD 患者和部分哮喘患者的医治。FDA 已同意吸入抗胆碱能药物（包含：异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵）运用于 COPD 医治。
异丙托溴铵是短效抗胆碱能支气管扩张剂。噻托溴铵，一天只需运用一次，是仅有一个同意上市的长效抗胆碱能药物。用于 COPD 医治的新式长效胆碱能受体拮抗剂，阿地溴铵和格隆溴铵，现在正在 III 期临床研讨阶段。
芜地溴铵是一种新式抗胆碱能药物，效果于噻托溴铵相似，起效快、效果时刻长。此外，芜地溴铵运用后也较为安全。COPD 患者运用单剂和多剂芜地溴铵后，耐受杰出且临床症状改进显着。中重度 COPD 患者，运用 125、250 和 500 μg 芜地溴铵（一天一次）后，可显着改进肺功用（包含：1 秒用力呼气容积、用力呼气量）。
一个针对 COPD 患者为期 12 周的研讨发现，COPD 患者运用 62.5 μg 和 125 μg 芜地溴铵后，不仅可改进肺功用，呼吸困难症状和健康状况也得到了显着改进。
新式长效胆碱能受体拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂与吸入糖皮质激素联用，为 COPD 医治打开了新的医治方向。而将胆碱能受体拮抗剂和 β2 受体激动剂结合在一起的、胆碱能受体拮抗剂 β2 受体激动剂（MABA）双效分子制剂的面世，也是最近抗胆碱能药物研制的一个重大突破。
4. 联合医治
2011 版缓慢阻塞性肺部疾病全球主张指出，关于单药操控不抱负的 COPD 患者，应给予两个效果机制不同的支气管舒张剂联合医治。β2 肾上腺素受体激动剂（β2 激动剂）是现在阻塞性肺部疾病（如：哮喘和 COPD）患者常用药物。
β2 受体激动剂和糖皮质激素哮喘医治靶点不同且关于哮喘抗炎医治有互补性，因而大多数哮喘患者需求两药联合医治。糖皮质激素的运用可防止 β2 受体激动剂长时刻运用后失活的呈现，而 β2 受体激动剂的运用可进一步加强糖皮质激素的部分抗炎效果。
鉴于大多数哮喘患者需求两药联合医治，因而长效 β2 受体激动剂联合糖皮质激素制剂，如：沙美特罗 / 氟替卡松（舒利迭）和布地奈德/福莫特罗（信必可），已问市。且临床试验证明了其有用性。
糠酸氟替卡松/维兰特罗联合制剂最近也已上市，可用于医治成人和青少年哮喘。也可联用吸入糖皮质激素和抗白三烯类药物，经过扩张支气管、削减气道炎症来操控哮喘症状。
5. 生物免疫调节剂
免疫球蛋白（IgE）抗体是哮喘和 COPD 的新的医治办法。分子技能的引进使得针对特异性靶蛋白药物的面世变得或许。这种药物被称为生物免疫调节剂，或更浅显一点称为生物制剂。
这些药物能够靶向性的效果在各种本身免疫性疾病和炎症性疾病发病机制相关的分子通路上。最近几年中，许多疾病已开始运用单克隆抗体药物医治，特别是那些运用传统药物医治不抱负的疾病（如：哮喘）。
鲁昔单抗是灵长类化、猕猴/人源抗 CD23 单克隆抗体。CD23 是一种能在多种细胞上表达的低亲和力 IgE 受体（FcεRII），参加 IgE 介导的免疫反响，介导 IgE 组成，影响多种细胞中促炎介质的发作。CD23 在变态反响中起了重要的效果。
奥马珠单抗是人源重组单克隆抗 IgE 抗体，可挑选性与高亲和力 IgE 受体结合，下降血浆中游离 IgE 水平，然后按捺由 IgE 引起的一系列生物学效应。奥马珠单抗已获准用于医治 IgE 介导的中重度过敏性哮喘和多种过敏性疾病。
药代动力学
现在可用于医治哮喘和 COPD 的各种糖皮质激素的特点。比较其他糖皮质激素，曲安奈德的口服生物利费用最高。口服生物利费用最低的是糠酸莫米松、丙酸氟替卡松和环索奈德。受体结合力最强的是糠酸莫米松，其次分别是丙酸氟替卡松、曲安奈德和氟尼缩松。
蛋白结合力最强的是糠酸莫米松和环索奈德，其次分别是丙酸氟替卡松、丙酸倍率米松、氟尼缩松和曲安奈德。铲除率（药物从全身循环中铲除的速率）最大的药物是丙酸倍率米松 ，其次为环索奈德。其他糖皮质激素的铲除率都小于 1000。
表观散布容积最大的药物是糠酸氟替卡松，其次为糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德和曲安奈德。表观散布体积最小的药物是氟尼缩松和丙酸倍率米松。半衰期最长的药物是糠酸氟替卡松，其他药物的半衰期都小于 10 小时。
奥达特罗是一种新式 β2 肾上腺素受体激动剂；比较福莫特罗和沙美特罗，挑选性更好。现在可用的药物剂型为 25υg。吸入后半衰期为 45 小时。
维兰特罗是另一种强效、挑选性β2 肾上腺素受体激动剂。比较沙美特罗，维兰特罗的固有活性更强；比较茚达特罗和沙丁胺醇，其效果效能更显着。比较福莫特罗、茚达特罗和沙丁胺醇，维兰特罗的挑选性更强。
维兰特罗的吸入剂型为 25 mg，单剂维兰特罗吸入后，血浆半衰期为 2.5 小时；显着善于沙美特罗。药物运用 22 小时后，维兰特罗仍有显着支气管扩张效果（此刻沙美特罗已无支气管扩张效果）。COPD 患者吸入单剂维兰特罗（25 - 100 mg）后，可敏捷发作支气管扩张效果，药效可继续超越 24 小时。
福莫特罗是一种长效挑选性 β2 肾上腺素受体激动剂，能够有用扩张支气管。福莫特罗起效快，效果时刻相对较长（12 小时）。关于 COPD 患者，一般给予福莫特罗口服 24 mg，一天两次，血清 半衰期为 17 小时。
茚达特罗的安全性和药物效果相似于其他长效β2 肾上腺素受体激动剂（一天运用两次）。关于 COPD 患者，比较沙美特罗，茚达特罗运用后肺部症状改进更显着。
茚达特罗是一种超长效β2 肾上腺素受体激动剂，一般口服剂量为 75 μg，半衰期为 45.5 - 126 小时。
沙丁胺醇是一种高度挑选性、短效 β2 肾上腺素受体激动剂，可扩张支气管。沙丁胺醇经过干粉给药器给药，单次剂量为 200 μg，半衰期为 1.6 小时。
沙美特罗常用于医治 COPD 和哮喘患者的支气管痉挛。沙美特罗是一种长效制剂，剂型为 50 μg，半衰期为 5.5 小时。
奥马珠单抗为皮下给药，在数天内缓慢吸收，。单剂皮下给药后，一般在第 7-8 天到达浓度最高峰。有报导指出，惯例给予 14-28 天后，可坚持血浆浓度安稳。现在没有彻底了解奥马珠单抗的代谢和铲除通路。奥马珠单抗的半衰期不稳定，动摇与 1-4 周之间。
不良反响
糖皮质激素可导致全身和部分不良反响的发作。糖皮质激素的全身不良反响较严峻，包含：骨质疏松症、白内障、青光眼、儿童生长发育按捺、皮肤变薄及下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴功用按捺。部分不良反响包含：口腔念珠菌感染、声响沙哑、咽喉感染、骨质疏松以及儿童生长发育缓慢。
抗胆碱能药物的常见不良反响包含：口干、消化不良、胃食管反流、排尿困难、视力含糊、原有青光眼症状加剧和失常支气管缩短。抗胆碱能药物的运用或许会导致心血管疾病发病率和逝世率的增高。
维兰特罗是一种 β2 受体激动剂，其不良反响，包含：心律加速、心律失常（特别是室上性心动过速）、神经质、震颤、焦虑、低钾血症、糖原分解、高血糖和一过性气道梗阻。
奥马珠单抗医治的最常见不良反响包含：打针部位感染、病毒感染、上呼吸道感染、鼻窦炎、头痛和咽炎。其他打针部位不良反响包含，瘀斑、皮肤发热发红、灼烧感、刺痛、瘙痒、痛苦、硬结构成、肿块和炎症。大多数不良反响在打针后 1 小时内发作，跟着继续打针，不良反响逐步好转，一般可在 8 天内缓解。
临床运用
吸入糖皮质激素可运用于各年龄段、各种严峻程度的哮喘患者，能有用改进哮喘症状、日子质量、改进肺功用、削减急性加剧次数、防止不行逆性气道重塑发作。吸入糖皮质激素首要运用于重症哮喘患者，运用后可削减口服糖皮质激素的剂量。
孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂，可用于防备成人和儿童缓慢哮喘的发作、可作为轻度继续哮喘患者的一线医治以及运用吸入糖皮质激素后仍有哮喘症状患者的附加医治。此外，在运用吸入糖皮质激素的基础上，加用孟鲁司特医治，还能够改进运动后哮喘的发作。
尽管孟鲁司特的效果未优于吸入糖皮质激素，可是研讨显现孟鲁司特可经过其广泛抗炎活性来改进缓慢哮喘患者的气道重塑现象。也有研讨指出，孟鲁司特可用于医治其他疾病，如：COPD。
依据 GOLD 2011 攻略，关于处于安稳期、症状较轻的患者，即 GOLD A 级或 B 级患者，可给予运用长效抗胆碱能药物或长效 β受体激动剂。关于运用长效支气管扩制剂、但医治效果不抱负患者，攻略主张可联用效果机制不同的支气管扩张药物加以医治。
GOLD 攻略就指出，关于中重度患者，可运用长效抗胆碱能药物联合长效β受体激动剂医治。比较增加单药剂量，两药联合医治不仅可改进肺功用，也可下降不良反响发作的危险。
不能仅依靠用力呼气容积来反映患者健康水平。有依据显现，比较单药医治，长效抗胆碱能药物联合长效β受体激动剂医治可显着改进患者转归（包含：呼吸困难症状，急救药物运用和日子质量），削减 COPD 急性加剧。
新式联合制剂药物的研制取决于单药研制状况。应在考虑单药安全性的前提下，挑选联合制剂中每个药物的剂量和运用频率。长效抗胆碱能药物联合长效 β 受体激动剂医治可舒张支气管平滑肌、扩张气道、改进肺功用。
芜地溴铵联合维兰特罗可作为 COPD 的保持用药，缓解相关症状。有研讨评价了芜地溴铵联合维兰特罗医治的效果，研讨中运用了新式干粉吸入器（一天一次运用），吸入剂量为芜地溴铵：62.5 μg/125 μg 和维兰特罗：25 μg。
奥马珠单抗是一种皮下给药的单克隆抗 IgE 抗体制剂，能够下降游离 IgE 浓度，下调嗜碱性粒细胞 IgE 受体活性。关于运用吸入糖皮质激素、症状操控不抱负的过敏性哮喘患者，运用奥马珠单抗后可改进哮喘操控、削减吸入糖皮质激素剂量。奥马珠单抗的运用能够削减花粉呈现时节、疑似过敏患者过敏性鼻窦炎急性加剧程度。
尽管现在针对不同呼吸系统疾病已推出了很多医治计划，可是实践临床实践和临床攻略之间仍有很大差异。临床实践和攻略有必要跟着生物医学技能的不断发展而与时俱进。仍需不断尽力研制针对不同呼吸系统疾病的医治计划，只要这样才干改进患者转归。
