帕尼单抗是全人源化单克隆抗体，靶向表皮成长因子受体（EGFR），现在已同意用于医治结直肠癌。研讨帕尼单抗医治的进程中发现了断直肠癌生物标志的要害信息。
结直肠癌中KRAS和NRAS骤变导致抗EGFR耐药的发现现已改变了搬运性结直肠癌的医治要点，朝向依据肿瘤分子特征进行医治的方向。美国的S.Lindsey Davis在 Drugs of Today上宣布了一篇总述，介绍帕尼单抗的布景常识以及它在结直肠癌中的运用。
靶向医治是搬运性结直肠癌医治的一个重要挑选，靶向EGFR和VEGF的单抗现在已获同意。西妥昔单抗是嵌合的IgG1，靶向EGFR，是榜首个结直肠癌生物靶向医治。EGFR也称作HER1或是cErbB-1，是参加细胞内信号转导的受体酪氨酸激酶，与细胞增殖和生计相关。
正常细胞内，该受体由内源性配体如EGF或TGFα活化，活化后酪氨酸激酶发作构象改变构成二聚体，细胞内自磷酸化后活化下流酶如Ras、Raf和PI3K。临床前数据显现包含结直肠癌在内的癌细胞运用这些信号途径促进血管生成、搬运和躲避凋亡。抗EGFR医治就是企图阻挠这些进程。
临床前数据
帕尼单抗是IgG2单抗，更易与EGFR结合有用阻滞EGF或TGFα配体与EGFR结合。人类癌细胞株研讨中证明帕尼单抗按捺EGFR酪氨酸激酶磷酸化和活化，削减细胞增殖。Yang等也证明帕尼单抗单药医治能阻挠人类上皮癌细胞株A431在无胸腺小鼠体内异种移植，能彻底铲除A431肿瘤。
多个异种移植模型随访研讨显现，对帕尼单抗的反响与EGFR表达相关，同没有EGFR表达肿瘤比较，高表达EGFR的异种移植肿瘤类型成长受抑更显着。这些数据促进了帕尼单抗在临床中的进一步研讨。
I期研讨
动物研讨中取得杰出数据后，展开了多项I期帕尼单抗研讨。Figlin等进行的I期研讨中包含43名患者，帕尼单抗剂量0.1-2.5mg/kg/wk，肿瘤包含结直肠癌、前列腺癌、肾癌和非小细胞癌，痤疮样皮疹是最常见的毒副反响。一名开展期结直肠癌患者帕尼单抗1.5mg/kg医治4个月，疾病安稳。
Weiner等评价了96名患者，帕尼单抗剂量提高0.01-5mg/kg/wk、6mg/kg/2wk、9mg/kg/3wk，没有观察到剂量约束性毒性，一切组别中毒性耐受性类似，只存在剂量依赖性皮疹。39名结直肠癌患者中5名取得部分缓解。
另一项I期实验包含84名患者，均是实体瘤包含结直肠癌、非小细胞肺癌和食管癌，分为3组，比较6mg/kg/2wk，60分钟输入；6mg/kg/2wk，60-30分钟输入和9mg/kg/2wk，60分钟输入。
一切组别中副反响发作率与严峻程度类似。开展期结直肠癌患者中18%取得部分缓解，45%疾病安稳。这些临床实验证明了多种不同剂量帕尼单抗的杰出耐受性，所以后期研讨中选用了不同的剂量计划用于不同的肿瘤类型。
帕尼单抗在搬运性结直肠癌中的有用性
单药医治
I期研讨证明帕尼单抗杰出的抗肿瘤远景，接着进行了帕尼单抗在搬运性结直肠癌中有用性的研讨。证明帕尼单抗单药在搬运性结直肠癌中活性的要害实验是一项随机、非盲、对照III期实验，比较帕尼单抗+最佳支撑医治与最佳支撑医治。实验中包含463名耐药的搬运性结直肠癌，均有1%以上的EGFR阳性，随机分入6mg/kg/2wk帕尼单抗组和最佳支撑医治组，医治直至疾病开展或呈现剂量毒性。
成果显现医治组PFS增高；医治组反响率10%，显着高于最佳支撑医治组的0%；医治组疾病安稳率27%，而最佳支撑医治组10%；2组间的OS无显着不同，这或许是许多患者由最佳支撑医治组穿插进入医治组所造成的。这些成果使帕尼单抗终究在美国和欧洲获批单药医治耐药结直肠癌。
2008年Amado等回忆性剖析了这项研讨，企图说明帕尼单抗单药医治组患者KRAS外显子2骤变状况。一共有427名患者的肿瘤评价了KRAS外显子2骤变。医治获益仅限于KRAS野生型患者，骤变组无获益。野生型KRAS患者，中位PFS帕尼单抗组12.3周，支撑医治组7.3周。
不管医治组仍是支撑医治组，野生型与骤变型KRAS患者比较OS趋向增高，可是KRAS骤变的预后效果仍有争议。这些数据关于依据KRAS状况挑选医治很要害，对正在进行的研讨结直肠癌分子标志的研讨也很要害，终究将很快使美国与欧洲的药物说明书发作改变。
联合医治-一线医治
KRAS作为预后标志发现前， II期实验中帕尼单抗与伊立替康、5-氟脲嘧啶和叶酸联合一线医治搬运性结直肠癌。成果标明联合医治的耐受性欠好，58%的患者呈现了剂量约束性腹泻，或许是因为团注5-氟脲嘧啶所造成的，承受5-氟脲嘧啶静点患者，25%呈现严峻腹泻。首要结尾反响率在2组间类似，帕尼单抗组PFS和OS倾向于添加。
在PACCE实验中，贝伐单抗+以奥沙利铂为根底的化疗或以伊立替康为根底的化疗±帕尼单抗6mg/kg/2wk一线医治搬运性结直肠癌。中期数据剖析显现帕尼单抗+贝伐单抗+以奥沙利铂为根底的化疗组，PFS缩短、医治毒性显着添加，遂中止帕尼单抗医治。
4级毒副效果包含腹泻、感染和肺栓塞。终末剖析成果显现帕尼单抗组和对照组中位PFS别离为10和11.4个月。在以奥沙利铂为根底的化疗中，帕尼单抗组和对照组中位生计别离为19.4和24.5个月。医治副反响与中期剖析成果类似。在此数据根底上，双靶向帕尼单抗+贝伐单抗不引荐用于医治。
知道到单药帕尼单抗对KRAS外显子2骤变人群无效后，进一步评价其在联合医治中的有用性。III期PRIME实验，评价一线FOLFOX4±帕尼单抗化疗。KRAS野生型患者分入FOLFOX4±帕尼单抗组，首要结尾中位PFS在帕尼单抗组显着改进，中位OS无显着不同。
参加帕尼单抗对KRAS骤变患者无益，PFS和OS较单纯化疗组缩短。KRAS外显子2野生肿瘤30个月随访数据显现2组中位PFS别离10和8.6个月，OS无不同。Post-hoc剖析KRAS/NRAS野生非肝约束性搬运性结直肠癌的生计数据，RAS野生型中位PFS添加，OS添加。进一步依据PS评分评价， PS 0-1的患者从医治获益，PS 2患者无获益。
一项II期单臂实验研讨帕尼单抗联合FOLFIRI一线医治搬运性结直肠癌，依据KRAS外显子2是否骤变对145名患者进行评价。野生型和骤变型中客观反响率别离为56%和38%，中位PFS利于野生型患者。
KRAS外显子2骤变状况的重要性在西妥昔单抗研讨中也有显现。III期实验CRYSTAL中证明同FOLFIRI单纯化疗比较，KRAS外显子2野生型患者中，FOLFIRI+西妥昔单抗医治使中位OS、中位PFS和反响率显着改进，骤变型患者无获益。此外III期FIRE-3研讨显现一线医治状况下，KRAS外显子2野生型，同贝伐单抗+FOLFIRI比较，西妥昔单抗+FOLFIRI能显着改进中位OS。
III期实验CLGAB/SWOG80405研讨西妥昔单抗和贝伐单抗别离与化疗结合作为一线医治KRAS野生型搬运性结直肠癌。患者未承受过医治、KRAS外显子2野生型，比较FOLFIRI或mFOLFOX6+西妥昔单抗和FOLFIRI或mFOLFOX6+贝伐单抗。成果显现OS和PFS二组间类似，中位OS大约30个月，支撑EGFR按捺医治联合FOLFOX或FOLFIRI作为KRAS野生型搬运性结直肠癌的一线医治。
联合化疗-一线后的医治
帕尼单抗联合化疗也可以二线医治搬运性结直肠癌。一项III期实验研讨FOLFIRI±帕尼单抗医治KRAS外显子2野生型结直肠癌。一共包含1186名5-氟脲嘧啶为根底的化疗耐药患者，评价PFS、OS和客观反响率。帕尼单抗组患者中位PFS显着改进，反响率显着添加，OS也趋向于改进。作者一起还报导PFS和OS与严峻皮肤副反响相关。
一项已完结的II期实验SPIRITT/20060141，比较FOLFIRI +帕尼单抗和FOLFIRI+贝伐单抗作为二线医治KRAS野生型搬运性结直肠癌。患者要求贝伐单抗+奥沙利铂为根底的医治失利后，首要研讨结尾PFS。共182名KRAS外显子2野生型搬运性结直肠癌患者，首要数据显现PFS和OS二组间类似。
一项最近宣布的Ib/II期实验研讨帕尼单抗+Rilotumumab或Ganitumab联合医治曾承受过医治的KRAS外显子2野生型搬运性结直肠癌。实验榜首部分评价帕尼单抗+Rilotumumab的剂量约束性毒性，成果未显现存在剂量约束性毒性。
实验第二部分包含142名患者，随机分入帕尼单抗+Rilotumumab或Ganitumab或安慰剂组。首要结尾总反响率，成果帕尼单抗+Rilotumumab组获益，而帕尼单抗+ Ganitumab组与单用帕尼单抗组的成果类似。
正在进行的II期实验CDR0000593012评价帕尼单抗联合化疗作为三线医治。KRAS外显子2野生型搬运性结直肠癌患者在FOLFOX、FOLFIRI、CAPIRI、XELOX±贝伐单抗医治失利后，承受帕尼单抗+伊立替康联合医治，ORR为首要研讨结尾。现在实验正中进行中。
医治部分开展期结直肠癌
多个临床实验评价帕尼单抗新辅佐医治部分开展期结直肠癌的有用性。III期研讨CDR0000590089比较氟脲嘧啶+奥沙利铂±帕尼单抗，新辅佐医治T4期或是预后差无搬运的结肠癌患者，比较两组复发率、疾病继续存在率和医治后病理分期改变率。
II期临床实验SAKK41/07研讨新辅佐放化疗±帕尼单抗用于KRAS外显子2野生型部分开展期结直肠癌患者。T3-4期或淋巴结阳性患者随机分入放疗+卡培他滨±帕尼单抗医治，首要结尾是病理学到达或挨近彻底缓解，参加帕尼单抗组病理学到达或挨近彻底缓解者添加。另一项正在进行的II期实验选用新辅佐放疗+卡培他滨+帕尼单抗±伊立替康医治部分直肠癌，意图为了评价毒性反响和肿瘤病理学反响。
在搬运性癌症中用作新辅佐医治
对可切除肝搬运结肠癌患者，围手术期FOLFOX化疗同单纯手术比较改进PFS。现在多个实验评价帕尼单抗联合化疗或许会添加肝搬运结肠癌患者获益。一项称作MetaPan的研讨评价了卡培他滨+奥沙利铂+帕尼单抗医治从未承受过化疗且不行切除肝搬运结肠癌患者，首要研讨结尾ORR，非必须结尾可切除转化率、OS和PFS。
这项研讨中包含46名患者，ORR为54%；在KRAS外显子2野生型患者ORR为65%，15名患者转化为可切除，中位PFS、OS别离为8.4和21.9个月，承受切除手术的患者OS显着优于未手术患者。
一项回忆性研讨评价了12名结肠癌肝搬运患者，承受术前FOLFOX+帕尼单抗或是西妥昔单抗医治，10名患者部分缓解，2名患者疾病安稳。其间最大肝危害均匀削减46%，这个十分有远景的成果促进了进一步研讨术前FOLFOX+帕尼单抗医治肝搬运患者，实验正在进行中。
II期实验PLANET评价FOLFOX4+帕尼单抗和FOLFIRI+帕尼单抗医治不行切除结肠癌肝搬运。依据没有宣布数据，共有77名KRAS外显子2野生型患者，前期数据显现反响率70.1%，51.9%的患者承受均匀8个周期帕尼单抗医治后承受了手术医治，反响率在KRAS全野生型患者中添加到75.5%。
FOLFOX4+帕尼单抗和FOLFIRI+帕尼单抗二组的中位PFS别离为12.5和12.6个月，前期的中位OS别离32.5和42.4个月，安全性剖析显现联合医治组安全性牢靠。
一项II期非随机对照研讨评价帕尼单抗+FOLFOXIRI作为一线医治KRAS外显子2野生型搬运结直肠癌患者，评价医治的反响率，现在实验正中进行中。研讨中有15名患者，其间8人在入组时搬运灶是可切除的。前期数据剖析了12名患者，反响率75%，9名患者取得部分缓解，3名患者疾病安稳。9名患者承受了手术医治，一切的患者都表现为病理学部分缓解。
未预料到的是，随机对照New EPOC实验，KRAS外显子2野生型仅有肝脏搬运的结直肠癌患者，比较西妥昔单抗+化疗与单纯化疗，成果发现参加西妥昔单抗能显着下降PFS，原因不清楚。而在之前提到过的CALGB/SWOG 80405实验中，58%承受了手术的患者在术前承受了西妥昔单抗医治。全RAS剖析和其它或许的猜测特征或许有助于说明这一现象。
皮肤毒性与反响
一项II期帕尼单抗单药医治搬运性结直肠癌实验中，作者描绘了2-4级皮肤毒性和改进的PFS和OS的或许相关性。类似成果在一项日本研讨中也得到证明，低反响率和短PFS在1级皮肤副反响的患者中发作更多。
另一个III期实验比较了帕尼单抗和最佳支撑医治，2-4级皮肤副反响与添加OS相关。患者自我陈述的健康相关的日子质量评分在呈现更严峻皮肤毒性的患者中更高。这些成果在一切EGFR按捺剂中都很类似。
有猜测效果的生物学标志
RAS骤变
多个研讨现已证明KRAS外显子2野生型在搬运性结直肠癌中可以猜测帕尼单抗的有用性。相同的状况也适用于西妥昔单抗。从抗EGFR医治研讨中取得的数据标明，依据KRAS外显子2状况挑选医治很重要，对影响结直肠癌医治的其它分子标志的含义也很重要。
最近现已意识到RAS骤变的猜测效果已超过了KRAS外显子2，多个其它的活性骤变包含KRAS外显子3、4和NRAS外显子2、3、4。大约17%具有KRAS外显子2野生的患者会带着另一种RAS外显子骤变。具有任何RAS骤变的患者都不会从帕尼单抗中获益，并且会缩短PFS和OS。
最近宣布的II期实验PEAK评价了RAS骤变下的生计。帕尼单抗+mFOLFOX6与贝伐单抗+mFOLFOX6比较，患者是未承受过医治、不能切除的、KRAS外显子2野生型搬运性结直肠癌，成果显现二组间PFS类似，帕尼单抗组的OS改进，亚组剖析显现帕尼单抗组，全RAS野生型患者的PFS倾向于添加。
FIRE-3实验中的西妥昔单抗也得出类似成果。该实验比较了FOLFIRI+西妥昔单抗与FOLFIRI+贝伐单抗医治KRAS外显子2野生型搬运性结直肠癌。ITT人群，西妥昔单抗组倾向于更长OS，全RAS野生型亚组患者OS不同更显着。但该成果在CALGB/SWOG 80405实验中没有得到进一步证明。全RAS剖析显现全RAS野生型患者OS二组间没有不同。
BRAF骤变与搬运性结直肠癌
尽管RAS野生型搬运性结直肠癌对帕尼单抗医治有反响，但仍有一部分患者对立EGFR医治反响很差。关于抗EGFR医治耐药的研讨已扩展到其它癌基因如BRAF，该基因是MAPK途径中的一个激酶，效果于下流的EGFR和RAS。许多回忆性剖析证明BRAF骤变结直肠癌预后差，对传统医治耐药。
一项实验评价化疗耐药搬运性结直肠癌承受伊立替康+西妥昔单抗医治的反响率，13个有BRAF骤变的患者对医治没有反响，PFS趋向更短。另一项回忆性研讨评价519搬运性结直肠癌，8.7%有BRAF V600E骤变，这些患者的PFS和OS更短，与医治无关。作者以为BRAF V600E骤变提示预后更差，下降医治反响率。
另一个回忆性剖析包含113名搬运性结直肠癌患者，曾承受过西妥昔单抗或是帕尼单抗医治，剖析医治与BRAF骤变状况的联系。得出与上面类似的定论，并且体外实验中证明参加Raf按捺剂索拉非尼可以添加对医治的反响率。依据这些数据现在的临床实验都选用西妥昔单抗+BRAF按捺剂联合医治。
一个临床前实验研讨达拉非尼（BRAF按捺剂）、曲美替尼（MEK按捺剂）和帕尼单抗单药或是联合医治BRAF骤变结直肠癌模型。异种移植小鼠模型，BRAF/MEK按捺＋帕尼单抗的抗肿瘤效果最好，这些研讨引发联合BRAF/MEK和EGFR按捺医治。
一项I/II期实验研讨曲美替尼、达拉非尼和帕尼单抗联合用于BRAF V600E骤变结直肠癌的有用性和耐受性。实验包含三个部分：剂量提高期、行列扩增和随机承受双药达拉非尼+帕尼单抗或是三药曲美替尼+达拉非尼+帕尼单抗医治。依据现有数据，无剂量约束性毒性，帕尼单抗与其它二药联合的耐受性很好。
此外多项实验研讨BRAF骤变结直肠癌中选用西妥昔单抗+BRAF按捺剂医治。一项I期研讨BRAF按捺剂encorafenib+西妥昔单抗±PI3K按捺剂alpelisib医治BRAF骤变结直肠癌，显现耐受杰出，具抗肿瘤活性。另一项Ib实验研讨vemurafenib+伊立替康+西妥昔单抗也显现了杰出的医治远景。II期VE-BASKET实验研讨BRAF按捺剂vemurafenib±西妥昔单抗医治BRAF骤变结直肠癌，也证明杰出耐受性与抗肿瘤活性。
其它结直肠癌生物标志
EGFR表达和抗EGFR医治有用性
EGFR表达与帕尼单抗医治结直肠癌有用性之间的联系不确定。许多研讨者初始提出对EGFR按捺医治的反响与EGFR表达应当相关。可是多个临床实验评价免疫组化成果中高EGFR表达与低EGFR表达比较对帕尼单抗医治反响率没有不同。
PIK3CA
PIK3CA是原癌基因，以为与结直肠癌发作有关，并或许与抗EGFR医治耐药有关。PIK3CA基因翻译一系列称作PI3K的酶，与细胞生计和增殖相关。临床前模型证明PIK3CA骤变与肿瘤发作相关。一项回忆性剖析评价了110名患者，承受帕尼单抗或西妥昔单抗医治有PIK3CA骤变的患者，15名有骤变的患者无一有医治反响，PFS倾向缩短。可是另一项研讨中则有部分患者对西妥昔单抗医治有反响。
PTEN
PTEN首要经过PI3K操控细胞增殖。研讨显现PTEN缺失的结直肠癌对立EGFR医治耐药。一项研讨回忆剖析27名曾承受西妥昔单抗医治患者，11名PTEN蛋白表达缺失的患者对西妥昔单抗医治无反响。而62.5%蛋白表达正常的患者对西妥昔单抗医治有反响。一项研讨标明，搬运性结直肠癌患者中PTEN表达缺失与PFS和OS缩短相关。最近一项meta剖析评价搬运性结直肠癌患者承受抗EGFR医治，无PTEN表达患者医治反响率更差，OS和PFS缩短。
上皮调理蛋白和双调蛋白
上皮调理蛋白和双调蛋白也有或许作为开展期结直肠癌的生物学标志。一项研讨中包含323名RAS野生型肿瘤患者，曾承受过伊立替康或伊立替康+帕尼单抗作为二线医治。上皮调理蛋白和双调蛋白的RNA表达用"高"和"低"区别，首要研讨结尾是PFS。
成果显现依立替康+帕尼单抗组，RNA高表达患者PFS显着改进，低表达组无显着不同。上皮调理蛋白和双调蛋白对非必须结尾反响率和OS无影响。
结直肠癌抗EGFR医治的效益剖析
在必定的条件下帕尼单抗显现了杰出的医治成果，但价格依然约束了它的运用。一项最近的研讨比较了断直肠癌医治中25个不同医治计划的花费。
搬运性结直肠癌六个月全身医治，中位花费约34840美元；辅佐医治的均匀花费13870美元；参加新抗肿瘤药物如帕尼单抗等，花费会敏捷添加，如FOLFOX的花费是11728美元，而mFOLFOX6+帕尼单抗的花费是70223美元，不同将近60000美元。帕尼单抗单药医治时，花费约58495美元，而西妥昔单抗医治的费用约64930美元。
花费显着不同促进了研讨一线医治中花费效益比。一项回忆性剖析研讨标明，贝伐单抗+FOLFIRI的花费是150572加元；西妥昔单抗+FOLFIRI花费153731加元；帕尼单抗+FOLFIRI花费是173931加元。作者还计算了质量批改生命年（QALY）在各组别离为1.749、1.741和1.716。依据上述成果，作者以为贝伐单抗+FOLFIRI性价比最好。
远景
帕尼单抗是一种耐受杰出的全人源化单克隆抗体，对RAS野生型搬运性结直肠癌显现了医治远景。依据上文描绘，RAS野生型搬运性结直肠癌的医治挑选包含帕尼单抗联合FOLFIRI或FOLFOX，作为一线或是二线医治，帕尼单抗单药也可作为三线及以上的医治挑选。
搬运性结直肠癌中判定RAS骤变作为抗EGFR效果的生物学标志现已使医治和了解结直肠癌的形式发作了改变。依据RAS骤变状况挑选医治现已成为搬运性结直肠癌个别化医治的规范。但全RAS的检测并不是在一切当地都可以完成。
跟着RAS骤变的发现，现已判定许多效应途径与抗EGFR医治拮抗有关，包含BRAF、PIK3CA和PTEN。因为这些途径的复杂性及相互效果，标明取得个别肿瘤的全分子特征对医治和临床研讨都有协助。
搬运性结直肠癌中的多个效应途径的知道促进进一步研讨医治靶点。前临床研讨证明在结直肠癌细胞株中联合运用多种不同药物取得了可喜的数据。这个成果促进了多个临床实验选用这些医治包含联合靶向EGFR、PI3K、BRAF和MEK医治搬运性结直肠癌。人们火急的等候成果报答。
但现在搬运性结直肠癌的医治仍不能满足需要，特别在RAS骤变肿瘤人群。协同致死性是一种现象，指二个独立的基因别离呈现骤变，独自每个骤变都不导致细胞逝世，可是一起存在这二种骤变则导致细胞逝世，这种现象是开展有用医治搬运性结直肠癌的要点。
现在依据这个办法现已开展了改造性的化疗办法，首要用于乳癌医治，靶向BRCA1或BRCA2一起按捺PARPs。在RAS骤变搬运性结直肠癌中开展协同致死性医治有或许为耐药肿瘤供给新的医治手法。这些新医治有望导致改造性技能用于改进临床成果，开展个别化医治。
