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移植物抗宿主病 Blood:怎么医治胃肠道的移植物抗宿主病

来源:网络 2022年04月02日 16:19   作者:fashion 移植物抗宿主病 粘膜 患者

急性移植物抗宿主病(GVHD)是医源性全身性疾病,首要影响胃肠道粘膜、小胆管、肝细胞、皮肤、肺脏和肾脏,现有医治手法从以往的千人一面已逐步向个体化医治开展,美国 McDonald 教授近期在 BLOOD 杂志上发表文章,经过 3 份病例介绍了急性 GVHD 的临床体现、确诊、各种症状发作的原因、初始医治流程、初始医治失利后的医治,一起描绘了什么是无效医治。

病例 1

1.  病况介绍

患者承受了清髓异基因移植,植入效果好,胃口不错,但在移植后 15 天呈现厌食、吐逆胆汁, 27 天呈现稀便,止吐医治能减轻吐逆,但对其它症状无效,35 天时行食管胃十二指肠镜查看发现胃窦粘膜显着水肿、近幽门处片状红斑,直肠乙状结肠镜显现粘膜外观正常,粪检和粘膜活检病毒阴性,安排学成果显现幽门区腺体非特异性炎症。未行特别医治,症状继续存在。

2.  评论

GVHD 的医治具有必定危险,因而需求清晰确诊 GVHD,确诊时应联合多个目标:高度发作 GVHD 或许;无感染依据;体格查看、肠道印象学和肠粘膜内镜查看成果共同;肠道陷窝和小胆管典型的安排学改动。

独自安排学改动并不是确诊 GVHD 的金规范,因为或许存在选材欠安、GVHD 相关反常不均匀散布、肠道/肝脏 GVHD 前期缺少安排学反常。此外肠粘膜内镜体现联合胃肠道印象学改动对确诊肠道 GVHD 的含义超越了活检,粘膜安排学改动可作为其它查看的弥补。

上世纪 70 时代,只认识到腹泻和腹痛是肠道 GVHD 的症状,到 90 时代有 80% 的患者在移植 20 天后呈现胃口不振或厌食、厌恶吐逆,没有腹泻,经活检证明存在上消化道 GVHD。GVHD 的患者尽管能够坚持进食,但他们罕见饥饿感,不能从进食中获取愉悦感。

假如 GVHD 累及小肠和结肠则称作下消化道 GVHD。假如腹泻量>1L/d,阐明回肠液体重吸收妨碍,GVHD 时腹泻量添加的其它原因还包含刷状缘二糖酶削减、回肠胆盐重吸收妨碍、运用胃动素兴奋剂他克莫司、肠道细菌缺少导致碳水化合物吸收反常等。

GVHD 腹泻物中的蛋白含量添加,有时会呈现丝状沉淀物。肠道蛋白丢掉发作在症状呈现之前,提示蛋白丢掉与粘膜紧密连承受损有关,并非粘膜溃疡出血导致蛋白直接丢掉。血清白蛋白下降 ≥ 0.5 g/dL 时预示下消化道 GVHD。

下消化道 GVHD 引起的苦楚与肠腔液体潴留致腹胀和肠壁水肿有关,运用μ兴奋剂鸦片和抗胆碱药会加重症状,上述药物还会发作假性梗阻。上消化道 GVHD 无蛋白丢掉体现、无黄疸或高容积腹泻时预后显着好于下消化道 GVHD。

与上消化道 GVHD 体现类似的常见病因(表 1)。McDonald 教授对移植后 20 天继续胃口不振、厌恶、吐逆、厌食的患者都要进行内镜查看,特别是具有 CMV 感染危险的患者。上消化道 GVHD 很少自发缓解,因而应进行干涉。

表 1 与胃肠道 GVHD 临床体现类似的疾病

上消化道 GVHD
导致厌恶的药物预处理残留效果(<20 天)疱疹病毒感染幽门螺杆菌感染伴溃疡颅内压力增高蜂窝安排性胃炎下消化道 GVHD预处理残留效果(<20 天)病毒感染细菌感染寄生虫感染药物效果

肝脏 GVHD

前期黄疸

胆汁淤积性

肝细胞性

缓慢感染性胆管炎

缓慢感染性胆管炎

肝炎病毒感染

药物诱导的肝危害(DILI)

胆管堵塞

其它病毒感染

OS 残留效果

DII

DILI



乏氧性肝炎

McDonald 教授地点医疗中心,近期 1554 例呈现 1-4 期肠道 GVHD 的移植患者分别为 84%、7%、6% 和 3%,大部分 1 期肠道 GVHD 患者体现为上消化道症状。还有~10% 的自体移植患者也会呈现上消化道 GVHD 体现,McDonald 教授倾向于对此类患者在移植后 25 天再行内镜查看,特别是高剂量马法兰处理的多发性骨髓瘤移植患者,因为这类患者的粘膜危害需求更长时刻才干康复。

异基因移植患者呈现腹泻-腹痛时需求辨别的疾病并不多(表 1)。当预先剖析发作 GVHD 或许性高、存在皮肤 GVHD、CMV 感染或许性低且肠道感染查看阴性时,并不必定需求活检进一步证明 GVHD。对高危或极高危发作 GVHD 的患者,McDonald 教授更情愿进行内镜查看和安排活检寻觅 GVHD 依据(图 1),尤其在疾病开端阶段未进行内镜和活检且初始医治失利时。


图 1 依据 GVHD 相关逝世率区别的三类需求不同初始医治的患者

内镜活检和粪检能够扫除感染,并能发现具有预后效果的 GVHD 改动(表 2)。上消化道 GVHD 时粘膜水肿较安排学改动更明显,严峻病例可体现为粘膜红斑、脆性添加、幽门区腺体损坏,伴有胃内胆汁和食物潴留。十二指肠或许会有类似的改动,严峻病例肠道乃至会变得光溜溜的。

McDonald 教授通常在红斑、危害和溃疡处取 4-6 块活检,在幽门区腺体加取 4-6 块活检,一起送检病毒培育,活检安排要平展置入固定液。

陷窝基底部的安排学特征包含上皮细胞凋亡、见不到上皮细胞和陷窝、可见染色质残骸(表 2)。上消化道 GVHD 安排学假阳性率很高,病理医生常常看不到内镜医生看到的粘膜水肿、红斑和脆性添加。尽管已有内镜和安排改动分级体系,但只要最严峻的体现才具有猜测效果(表 2)。

表 2 预示严峻胃肠道 GVHD 的目标

为了更好的评价腹泻-腹痛,McDonald 教授乃至对只要腹泻的患者也进行内镜查看,除非胃十二指肠 GVHD 已非常明显,McDonald 教授一起也对直肠乙状结肠粘膜进行活检,即使粘膜看起来正常。有时盲肠/回肠的活检成果阳性率高于胃/十二指肠/直肠乙状结肠活检。

溃疡并不是 GVHD 的特征体现,但假如缺少感染依据,则 GVHD 是最或许的确诊,特别是看到凋亡的陷窝细胞时。安排学查看存在假阳性,如预处理毒性后遗效果、感染、抗病毒药物毒性等。跟着消化道病原体分子查看发展,大大削减了活检安排的免疫组化(IHC)查看,但经过 IHC 办法能够发现病毒反响产品然后确诊无症状的病毒感染和粘膜疾病(CMV 和腺病毒)。

MRI、CT、PET-CT 或微泡超声等印象学查看能发现空肠、回肠和结肠病理改动,微泡超声不但能检测粘膜厚度,还能显现血管病理学改动。病毒感染尤其是 CMV 感染能发作弥漫性全肠壁水肿,与 GVHD 很难区别,印象学发现盲肠水肿时,辨别确诊包含败毒梭菌感染、CMV 感染和 GVHD,GVHD 和 CMV 感染时印象学可发现肠壁积气和气腹。胶囊内镜能发现不正常粘膜改动,但无法辨别原因。

3.  总结

症状、内镜成果和粘膜安排学改动在 GVHD 常常常会彼此对立,假如已有依据支撑 GVHD 确诊,就应开端医治。

病例 2

1.  病况介绍

患者承受 HLA 相合同胞异基因移植后 44 天呈现厌恶、吐逆、腹痛和腹泻,腹泻最大量可达 1635 mL/d,粪便查看难辨梭状芽胞杆菌阳性,其它病原体阴性。内镜见胃窦、十二指肠、直肠乙状结肠粘膜水肿、红斑,安排学显现陷窝细胞凋亡,结肠中性粒细胞滋润,口服万古霉素医治腹泻仍继续不止。

2.  评论

疱疹病毒、幽门螺杆菌和非甾体抗炎药都可引起溃疡,导致上消化道 GVHD 确诊困难。IHC 查看病毒抗原对清晰 GVHD 兼并感染更具优势,药物引起的厌恶若一起伴有高剂量预处理后遗效果导致的病理改动,同 GVHD 很难区别。当患者呈现腹泻和腹痛时,与 GVHD 一起存在的状况包含预处理后遗效果、感染或是麦考酚酯(MMF)引起的肠道毒性。

一些临床经验对辨别确诊有协助:高剂量清髓医治后~16 天上皮开端再生,难辨梭状芽胞杆菌相关腹泻量不会超越 1L/d,MMF 引起的肠道毒性具有特征性的安排学改动。假如置疑 MMF 毒性引起的改动,应转换为毒性较小的麦考酚酸或其它免疫抑制剂医治。

3.  总结

该患每天的腹泻量超越了 1L,一起安排学显现了多个位点典型的 GVHD 改动,这表明 GVHD 是形成患者症状的首要原因,不进行 GVHD 医治会导致更多的粘膜坏死。

病例 3

1.  病况介绍

患者承受减低剂量预处理和异基因移植后 52 天呈现急性肠道 GVHD,体现为厌恶、厌食、腹泻最大量 750 mL/d,胆红素最高 3.6 mg/dL,经强的松 2 mg/kg/d 医治后症状尽管改进,但几回减量都呈现症状重复,第 110 天承受 ATG 医治,因为白细胞削减、腹泻和厌食继续存在,行内镜查看显现十二指肠和结肠继续溃疡,第 180 天症状几乎没有改进,一般状况评分逐步下降。

2.  评论

现代移植医治的对立之处在于跟着真菌和病毒感染操控的发展,难治性 GVHD 患者生计时刻延伸,但患者一直徜徉在逝世边际,而曩昔选用高剂量免疫抑制医治继续 GVHD 患者时,患者常常于数周内即死于感染。

企图界说进一步医治是否有用是不或许的,但应该清楚知道严峻肠道 GVHD、强的松医治无反响、黄疸、兼并危及生命的胃肠道出血的患者时没有生计时机的。关于那些 GVHD 不严峻的患者来说,无法中止医治也是一件苦楚的工作。McDonald 教授以为移植后 100 天核算急性 GVHD 活动指数能够评价无复发逝世率,对患者个体化医治有利。

3.  总结

这例患者阐明晰二个问题,首要腹泻最大量和黄疸最高值(GVHD 期)不能做为长时间免疫抑制医治的预后目标,其次清晰 GVHD 医治无效是很困难的事。

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