急性移植物抗宿主病(GVHD)是医源性全身性疾病,首要影响胃肠道粘膜、小胆管、肝细胞、皮肤、肺脏和肾脏,现有医治手法从以往的千人一面已逐步向个体化医治开展,美国 McDonald 教授近期在 BLOOD 杂志上发表文章,经过 3 份病例介绍了急性 GVHD 的临床体现、确诊、各种症状发作的原因、初始医治流程、初始医治失利后的医治,一起描绘了什么是无效医治。
病例 1
1. 病况介绍
患者承受了清髓异基因移植,植入效果好,胃口不错,但在移植后 15 天呈现厌食、吐逆胆汁, 27 天呈现稀便,止吐医治能减轻吐逆,但对其它症状无效,35 天时行食管胃十二指肠镜查看发现胃窦粘膜显着水肿、近幽门处片状红斑,直肠乙状结肠镜显现粘膜外观正常,粪检和粘膜活检病毒阴性,安排学成果显现幽门区腺体非特异性炎症。未行特别医治,症状继续存在。
2. 评论
GVHD 的医治具有必定危险,因而需求清晰确诊 GVHD,确诊时应联合多个目标:高度发作 GVHD 或许;无感染依据;体格查看、肠道印象学和肠粘膜内镜查看成果共同;肠道陷窝和小胆管典型的安排学改动。
独自安排学改动并不是确诊 GVHD 的金规范,因为或许存在选材欠安、GVHD 相关反常不均匀散布、肠道/肝脏 GVHD 前期缺少安排学反常。此外肠粘膜内镜体现联合胃肠道印象学改动对确诊肠道 GVHD 的含义超越了活检,粘膜安排学改动可作为其它查看的弥补。
上世纪 70 时代,只认识到腹泻和腹痛是肠道 GVHD 的症状,到 90 时代有 80% 的患者在移植 20 天后呈现胃口不振或厌食、厌恶吐逆,没有腹泻,经活检证明存在上消化道 GVHD。GVHD 的患者尽管能够坚持进食,但他们罕见饥饿感,不能从进食中获取愉悦感。
假如 GVHD 累及小肠和结肠则称作下消化道 GVHD。假如腹泻量>1L/d,阐明回肠液体重吸收妨碍,GVHD 时腹泻量添加的其它原因还包含刷状缘二糖酶削减、回肠胆盐重吸收妨碍、运用胃动素兴奋剂他克莫司、肠道细菌缺少导致碳水化合物吸收反常等。
GVHD 腹泻物中的蛋白含量添加,有时会呈现丝状沉淀物。肠道蛋白丢掉发作在症状呈现之前,提示蛋白丢掉与粘膜紧密连承受损有关,并非粘膜溃疡出血导致蛋白直接丢掉。血清白蛋白下降 ≥ 0.5 g/dL 时预示下消化道 GVHD。
下消化道 GVHD 引起的苦楚与肠腔液体潴留致腹胀和肠壁水肿有关,运用μ兴奋剂鸦片和抗胆碱药会加重症状,上述药物还会发作假性梗阻。上消化道 GVHD 无蛋白丢掉体现、无黄疸或高容积腹泻时预后显着好于下消化道 GVHD。
与上消化道 GVHD 体现类似的常见病因(表 1)。McDonald 教授对移植后 20 天继续胃口不振、厌恶、吐逆、厌食的患者都要进行内镜查看,特别是具有 CMV 感染危险的患者。上消化道 GVHD 很少自发缓解,因而应进行干涉。
表 1 与胃肠道 GVHD 临床体现类似的疾病
肝脏 GVHD
前期黄疸
胆汁淤积性
肝细胞性
缓慢感染性胆管炎
缓慢感染性胆管炎
肝炎病毒感染
药物诱导的肝危害(DILI)
胆管堵塞
其它病毒感染
OS 残留效果
DII
DILI
乏氧性肝炎
McDonald 教授地点医疗中心,近期 1554 例呈现 1-4 期肠道 GVHD 的移植患者分别为 84%、7%、6% 和 3%,大部分 1 期肠道 GVHD 患者体现为上消化道症状。还有~10% 的自体移植患者也会呈现上消化道 GVHD 体现,McDonald 教授倾向于对此类患者在移植后 25 天再行内镜查看,特别是高剂量马法兰处理的多发性骨髓瘤移植患者,因为这类患者的粘膜危害需求更长时刻才干康复。
异基因移植患者呈现腹泻-腹痛时需求辨别的疾病并不多(表 1)。当预先剖析发作 GVHD 或许性高、存在皮肤 GVHD、CMV 感染或许性低且肠道感染查看阴性时,并不必定需求活检进一步证明 GVHD。对高危或极高危发作 GVHD 的患者,McDonald 教授更情愿进行内镜查看和安排活检寻觅 GVHD 依据(图 1),尤其在疾病开端阶段未进行内镜和活检且初始医治失利时。
图 1 依据 GVHD 相关逝世率区别的三类需求不同初始医治的患者
内镜活检和粪检能够扫除感染,并能发现具有预后效果的 GVHD 改动(表 2)。上消化道 GVHD 时粘膜水肿较安排学改动更明显,严峻病例可体现为粘膜红斑、脆性添加、幽门区腺体损坏,伴有胃内胆汁和食物潴留。十二指肠或许会有类似的改动,严峻病例肠道乃至会变得光溜溜的。
McDonald 教授通常在红斑、危害和溃疡处取 4-6 块活检,在幽门区腺体加取 4-6 块活检,一起送检病毒培育,活检安排要平展置入固定液。
陷窝基底部的安排学特征包含上皮细胞凋亡、见不到上皮细胞和陷窝、可见染色质残骸(表 2)。上消化道 GVHD 安排学假阳性率很高,病理医生常常看不到内镜医生看到的粘膜水肿、红斑和脆性添加。尽管已有内镜和安排改动分级体系,但只要最严峻的体现才具有猜测效果(表 2)。
表 2 预示严峻胃肠道 GVHD 的目标
为了更好的评价腹泻-腹痛,McDonald 教授乃至对只要腹泻的患者也进行内镜查看,除非胃十二指肠 GVHD 已非常明显,McDonald 教授一起也对直肠乙状结肠粘膜进行活检,即使粘膜看起来正常。有时盲肠/回肠的活检成果阳性率高于胃/十二指肠/直肠乙状结肠活检。
溃疡并不是 GVHD 的特征体现,但假如缺少感染依据,则 GVHD 是最或许的确诊,特别是看到凋亡的陷窝细胞时。安排学查看存在假阳性,如预处理毒性后遗效果、感染、抗病毒药物毒性等。跟着消化道病原体分子查看发展,大大削减了活检安排的免疫组化(IHC)查看,但经过 IHC 办法能够发现病毒反响产品然后确诊无症状的病毒感染和粘膜疾病(CMV 和腺病毒)。
MRI、CT、PET-CT 或微泡超声等印象学查看能发现空肠、回肠和结肠病理改动,微泡超声不但能检测粘膜厚度,还能显现血管病理学改动。病毒感染尤其是 CMV 感染能发作弥漫性全肠壁水肿,与 GVHD 很难区别,印象学发现盲肠水肿时,辨别确诊包含败毒梭菌感染、CMV 感染和 GVHD,GVHD 和 CMV 感染时印象学可发现肠壁积气和气腹。胶囊内镜能发现不正常粘膜改动,但无法辨别原因。
3. 总结
症状、内镜成果和粘膜安排学改动在 GVHD 常常常会彼此对立,假如已有依据支撑 GVHD 确诊,就应开端医治。
病例 2
1. 病况介绍
患者承受 HLA 相合同胞异基因移植后 44 天呈现厌恶、吐逆、腹痛和腹泻,腹泻最大量可达 1635 mL/d,粪便查看难辨梭状芽胞杆菌阳性,其它病原体阴性。内镜见胃窦、十二指肠、直肠乙状结肠粘膜水肿、红斑,安排学显现陷窝细胞凋亡,结肠中性粒细胞滋润,口服万古霉素医治腹泻仍继续不止。
2. 评论
疱疹病毒、幽门螺杆菌和非甾体抗炎药都可引起溃疡,导致上消化道 GVHD 确诊困难。IHC 查看病毒抗原对清晰 GVHD 兼并感染更具优势,药物引起的厌恶若一起伴有高剂量预处理后遗效果导致的病理改动,同 GVHD 很难区别。当患者呈现腹泻和腹痛时,与 GVHD 一起存在的状况包含预处理后遗效果、感染或是麦考酚酯(MMF)引起的肠道毒性。
一些临床经验对辨别确诊有协助:高剂量清髓医治后~16 天上皮开端再生,难辨梭状芽胞杆菌相关腹泻量不会超越 1L/d,MMF 引起的肠道毒性具有特征性的安排学改动。假如置疑 MMF 毒性引起的改动,应转换为毒性较小的麦考酚酸或其它免疫抑制剂医治。
3. 总结
该患每天的腹泻量超越了 1L,一起安排学显现了多个位点典型的 GVHD 改动,这表明 GVHD 是形成患者症状的首要原因,不进行 GVHD 医治会导致更多的粘膜坏死。
病例 3
1. 病况介绍
患者承受减低剂量预处理和异基因移植后 52 天呈现急性肠道 GVHD,体现为厌恶、厌食、腹泻最大量 750 mL/d,胆红素最高 3.6 mg/dL,经强的松 2 mg/kg/d 医治后症状尽管改进,但几回减量都呈现症状重复,第 110 天承受 ATG 医治,因为白细胞削减、腹泻和厌食继续存在,行内镜查看显现十二指肠和结肠继续溃疡,第 180 天症状几乎没有改进,一般状况评分逐步下降。
2. 评论
现代移植医治的对立之处在于跟着真菌和病毒感染操控的发展,难治性 GVHD 患者生计时刻延伸,但患者一直徜徉在逝世边际,而曩昔选用高剂量免疫抑制医治继续 GVHD 患者时,患者常常于数周内即死于感染。
企图界说进一步医治是否有用是不或许的,但应该清楚知道严峻肠道 GVHD、强的松医治无反响、黄疸、兼并危及生命的胃肠道出血的患者时没有生计时机的。关于那些 GVHD 不严峻的患者来说,无法中止医治也是一件苦楚的工作。McDonald 教授以为移植后 100 天核算急性 GVHD 活动指数能够评价无复发逝世率,对患者个体化医治有利。
3. 总结
这例患者阐明晰二个问题,首要腹泻最大量和黄疸最高值(GVHD 期)不能做为长时间免疫抑制医治的预后目标,其次清晰 GVHD 医治无效是很困难的事。