自三十多年前初次报导以来，胰腺 IPMN（Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms，导管内乳头状粘液瘤）一向都是消化外科医生重视的关键之一。IPMN 的界说为：累及主胰管或分支胰管的产粘液肿瘤，一起缺少 MCN（Mucinous cystic neoplasm，粘液性囊腺瘤）的特征性卵巢样间质。跟着 CT 和 MRI 的广泛运用，临床上偶发的 IPMN 病例也越来越多。
现已许多研讨企图解说 IPMN 的生物学机制和评论 IPMN 的医治办法，可是咱们对这种疾病的天然病程和潜在恶性的了解依然很少。现在现已清晰的是，前期筛查和手术干涉可防止 IPMN 发展为 PDAC（Pancreatic ductal adenocarcinoma，胰腺导管腺癌）。可是，胰腺切除手术相关的并发症和逝世率依然令人担忧。
2005 年世界 IPMN 专家们组成工作组在日本达到一致，拟定了 IPMN 和 MCN 诊治的「仙台攻略」。在 2012 年，IAP（International Association of Pancreatology，世界胰腺病协会）对该攻略进行了更新。经过比较新旧两个攻略能够发现，关于 IPMN 的处理仍存在许多争议。而 AGA（American Gastroenterology Association，美国胃肠病协会）新拟定的攻略又使得状况愈加杂乱。
近来，美国麻省总医院胆胰外科主任 Dr. Castillo 的团队在 Annals of Surgery 杂志上宣布了一篇总述，总述总结了近几年 IPMN 研讨的新发展以及存在的争议，一起来看下。
IPMN 的生物学特性
1. 形状学分类
IPMN 依据病变累及规模分为三种：MD（Main duct，主胰管型）型，BD（Branch duct）型以及一起累及 MD 和 BD 时的混合型。这种分类办法和预后直接相关：MD 型的均匀恶变率为 70%（57%～92%），而 BD 型则为 25%（6%–46%）。鉴于 IPMN 的恶变率较高，仙台攻略和 IAP 新攻略均主张切除 MD 累及的病变（包含 MD 型和混合型）。
应依据病变部位采纳适宜的术式。选用全胰切除术时需归纳考虑患者恶变的风险（高龄患者恶变或许性低）以及患者能否耐受无胰腺状况。虽然最近的研讨标明保存本质的切除术（肿瘤剜除术、中段胰切除术）与短期并发症相关，可是可保存胰腺的表里排泄功用。因而，关于能够耐受短期并发症的年青 BD-IPMN 患者，只需能够获得阴性切缘，均应挑选部分切除术。
2. MD-IPMN
MD-IPMN 常发作于 60 岁今后，男性发病稍多于女人。约一半的患者有症状，常见的有：腹痛（58%）、体重减轻（43%），黄疸（27%）和胰腺炎（18%）。依据上皮形状，IPMN 在安排学上分为肠型、胰胆管型、胃型及嗜酸型（如图 1）。
图 1 为 MD-IPMN 安排学查看图片。左上：胃型；右上：肠型；左下：嗜酸型；右下：胰胆管型
最常见亚型为肠型（50%），可发作粘蛋白（MUC-2）堵塞主胰管，导致胰腺炎的发作。肠型 IPMN 最有或许发展为胶样癌，而胃型和胰胆管型则更易发展为小管癌，胶样癌与小管癌比较更具慵懒。KRAS 和 GNAS 骤变是侵袭性 IPMN 在恶性发展中最常见的进程。GNAS 骤变与胶样癌相关，KRAS 骤变则与小管癌相关。
在麻省总院的 223 例累及 MD 的 IPMN 中，63% 承受了胰十二指肠切除术、10% 承受了全胰切除术。虽然恶变率高，MD-IPMN 在切除后生计状况杰出。5 年生计率 69%，大部分患者的终究逝世原因与 IPMN 无关。关于有滋润癌的患者，5 年生计率为 62%。值得注意的是：恰当一部分（42%）有滋润癌的 MD-IPMN 患者中滋润程度很低（5 mm 或更少）。
这些患者与肉眼有滋润的患者比较，淋巴结搬运的或许性更低，生计状况也更好。不过，肉眼有滋润的患者 5 年生计率为 50%，仍是显着高于传统意义上的导管腺癌。可是杰出的生计仅限于胶样癌，关于由 IPMN 恶变成的小管癌，其生计状况与传统的导管腺癌相似。
别的关于混合型 IPMN，不该将其看作 MD-IPMN 的特别类型。依据 MD 累及程度的不同，其高等级不典型增生和滋润癌的发作率也有所不同。一般 MD 累及成分越多，高等级不典型增生和滋润癌的发作率也较高，相同疾病相关生计也较差。
3. BD-IPMN
BD-IPMN 在健康或无症状人群中的 CT 或 MRI 检出率约为 2% 到 3%，远高于 MD-IPMN。BD-IPMN 中大部分为胃型，很少发作恶变。可是一旦发作恶变，就会变为恶性程度较高的小管癌。虽然如此，其5 年生计率为 37% 到 55%，预后仍是优于 PDAC。在 IPMN 中，嗜酸型约占 5%。嗜酸型在恶变时，发展特别缓慢，中位生计期10年以上，而恶变为胶样癌后，中位生计期为 95 个月，小管癌则为 35 个月。
2006 年仙台攻略引荐，BD-IPMN 只要在具有以下特征时才应切除：有症状、无症状囊肿大于 3 cm、主胰管扩张大于 6 mm 或存在壁结节。之后的研讨发现，该标准灵敏性很高（只要少量恶变会被漏掉），可是特异性不行（许多良性病灶被切除）。2012 年的 IAP 攻略则铺开了肿瘤巨细的约束，提出了「高危特征」（主张切除）和「可疑特征」（主张进一步查看）这两个概念。高危特征包含：梗阻性黄疸、囊肿内有强化的实性成分、主胰管直径大于 10 mm；可疑特征包含：病灶大于 3 cm、囊壁增厚或强化、主胰管直径为 5 到 9 mm、无强化壁结节、胰管变细和远端胰萎缩。
确诊关键
1. 印象学
印象学查看的关键在于准确找出 IPMN 恶变的标志，即 MD 累及和壁结节。壁结节为病灶内壁的实性凸起，在外观上很难与黏蛋白球辨别。虽然现在没有壁结节巨细的准确规模，一般以为大于 5 mm 时为壁结节。总的来说，CT、增强磁共振和 MRCP 是确诊和监测 IPMN 的首要手法。
最近一项研讨标明，CT 和 MRI 对壁结节、淋巴结病变的检出率相似。不过 MRI 更受推重，因为 MRI 有更好的比照分辨率，更易看清分隔、壁结节以及病灶与主胰管的相通处。别的关于需求长时间随访的患者，没有辐射也是 MRI 的一大优势。
EUS（Endoscopic ultrasound，超声内镜）在比照分辨率方面与 CT 相似，其在判别 MD 累及时有显着优势。别的 EUS 相同能够检出壁结节，不过 EUS 会过度辨认黏蛋白球，并误诊为壁结节，导致不必要的切除（如图二）。而比照-增强 EUS 则可经过血流信号辨别壁结节和黏蛋白球。
图 2 IPMN 的印象学体现。A：MD-IPMN 中的主胰管扩张在 MRCP 中的体现；B：钩突部位的 BD-IPMN（红箭），强化的壁结节（红箭头）；C：EUS 下的 MD-IPMN，与主胰管相通（红箭），主胰管存在扩张（红箭头）
2. 囊液剖析
囊液中最常见目标为 CEA（Carcinoembryonic antigen，癌胚抗原）。一些研讨标明以 192ng/mL 为标准具有必定的确诊价值。约 70% 的 IPMN 的囊液 CEA 水平升高。不过，囊液 CEA 并不能清晰区别良恶性，别的囊液的细胞学和分子检测则愈加杂乱。因为会呈现穿刺囊液缺少的状况以及胃、十二指肠壁细胞的污染，囊液的细胞学查看常不行靠。不过，当检测到含粘液的高度异型或恶变的细胞时，细胞学查看可进步 EUS 查看的特异性。
别的，在 IPMN 不典型增生和恶变进程中会呈现许多基因骤变。现在研讨首要会集在 KRAS 基因和 GNAS 基因，其确诊效果还有待证明。约 50% 的 IPMN 囊液中有 KRAS 骤变， GNAS 则约 66%。GNAS 骤变为 IPMN 特有的，而 KRAS 骤变也见于 MCN。不过，这些骤变与恶变并无显着相关性，因而现在简直仅限于科学研讨。
BD-IPMN 的临床处理及争议
新的 IAP 攻略对 IPMN 形成了更精密的分层标准，对 BD-IPMN 倾向于运用更保存的医治办法。这一观念得到了一个最近的 Meta 剖析的支撑。壁结节是猜测恶变的最灵敏的标志，归纳灵敏度为 83%。囊肿>3 cm 和胰管扩张的灵敏度则为 60%～67%，标明当仅呈现囊肿>3 cm 和胰管扩张时能够亲近随访。可是一起也有研讨标明，铺开囊肿巨细这一标准会导致高等级不典型增生和滋润癌的误诊添加，因而，关于肿瘤发展累积风险较高的年青患者，运用 IAP 新攻略时需慎重。
1. 悉数切除？
最近，关于低危 IPMN 进行调查随访的观念遭到应战。最近一项回忆性研讨标明，小于 3 cm 的 IPMN 中，有 34% 存在 PDAC，在 2 到 3 cm 亚组中，这一份额高达 48%。因而该研讨主张应铺开切除指证。不过，因为该研讨未评论患者是否有症状，且仅纳入了手术患者，故存在必定偏倚。
别的，德国海德堡大学胰腺中心对仙台标准的运用经历标明，关于无症状（可调查随访）的 BD-IPMN，恶变率为 24.6%。该研讨标明，关于 BD-IPMN，不管是否有恶变倾向，好像悉数切除更为安全。虽然恶性程度低，IPMN 的手术并发症发作率和胰腺癌手术相似，其间，中段胰切除术的并发症发作率最高。所以，在躲避恶变风险和削减并发症之间好像有不行谐和的对立。
一些作者引荐关于这些病灶运用肿瘤剜除术。可是假如这些病灶是癌前病变，在肿瘤学上就是不彻底的手术。并且这种手术会使胰管开裂，导致胰瘘发作率远高于胰十二指肠切除术和远端胰切除术。其首要优势只在于可保存胰腺的表里排泄功用。麻省总院和 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心的经历均标明：运用 2006 年仙台攻略对 BD-IPMN 是安全的，反而 2012 年 IAP 的新攻略应该慎重运用，特别是年青患者。手术切除的决议方案应该建立在个体化评价恶变和并发症风险的根底上。
2. 保存医治更重要？
最近，AGA（美国胃肠病协会）临床实践攻略委员会发布了无症状胰腺囊性肿瘤的最新攻略。攻略给出了十项引荐：
（1）在开端囊肿随访时，患者应清楚地了解相关的风险和获益。
（2）囊肿小于 3 cm、无实性成分或无胰管扩张的患者应先随访一年，今后每两年复查一次，总共随访 5 年。
（3）囊肿具有以下至少两项特征时应行 EUS-FNA 查看：1. 囊肿大于 3 cm；2. 主胰管扩张；3. 囊肿内呈现实性成分。
（4）EUS-FNA 查看无反常的患者应该一年后复查 MRI，今后每两年复查一次，保证无恶变征象。
（5）囊肿呈现显着变化时应行 EUS-FNA 查看（如呈现实性成分、胰管显着增粗或囊肿敏捷增大）。
（6）如随访 5 年后囊肿仍无显着变化或患者不能耐受手术医治时，不引荐持续随访。
（7）患者囊肿内存在实性成分且胰管扩张或 EUS-FNA 有反常成果时，应进行手术医治以扫除恶变风险。
（8）如需手术医治，应前往经历丰富的胰腺疾病医治中心就诊。
（9）有滋润癌或不典型增生的患者在切除后应该每两年复查一次 MRI。
（10）无高等级不典型增生和恶变的患者手术后不引荐持续随访。
3. 攻略比照
AGA 攻略不同于 IAP 攻略之处包含一下几点：
（1）无症状囊肿只要在具有 2 到 3 项特征或 EUS 有恶变体现时才考虑手术。
（2）不管囊肿巨细，均两年随访一次。
（3）囊肿无显着变化或术后 5 年即中止随访。
总的来说 AGA 攻略对 IPMN 采纳了更为保存的战略，简直在说：咱们能够彻底无视这种疾病。
AGA 这个结论首要根底就是：在 SEER（Surveillance epidemiology and end results，流行病学及成果监督）数据库中有这样一组数据，350 万的胰腺囊性肿瘤中，只要 1137 个病例呈现粘液性小管癌，着重了 IPMN 恶变的几率极小。
可是这组数据有个丧命缺点，它疏忽了由 BD-IPMN 恶变而成的小管癌。别的，这个攻略也疏忽了一个「盲区」，即 IPMN 患者可伴发 PDAC。可见，任何标明能够中止随访的论调都应该再行商讨。
随访战略
1. 未切除的 IPMN 的随访
因为 MD-IPMN 理论上均应承受手术医治，这儿评论的首要是 BD-IPMN。随访BD-IPMN 是为了扫除恶变和共存的 PDAC。现在关于 BD-IPMN 的随访频率和内随访容缺少循证医学依据。最基本的内容应包含：病史、查体、MRCP、CT 和 EUS，依据囊肿特色决议随访频率。有时也需求行 EUS，化验穿刺囊液。
别的，也应监测血清 CA19-9 和 CEA 水平。关于一部分恶变患者，肿瘤标志物会升高，可是也有许多恶变患者肿瘤标志物正常，假阳性并不罕见。因而肿瘤标志物查看没有得到仙台攻略和 IAP 攻略的引荐。
IAP 攻略依据病灶巨细进行分层。病灶小于 2 cm 时，至少行 CT 或 MRCP 查看，若病灶无显着变化可恰当延伸随访间期；病灶大于 2 cm 时，每 3 到 6 个月行一次 MRCP 和 EUS 查看，可恰当延伸随访间期，若囊肿增大，应亲近随访。
鉴于 IPMN 随访时间长，会添加患者经济负担。外科医生应该权衡利弊，评价患者的年纪累积风险，决议是否长时间或频频随访。麻省总院的经历是：确诊榜首年每六个月随访一次，之后 3 年假如病灶安稳，每年随访一次，今后每 2 年随访一次。着重患者有必要严厉依照医治标准随访，不能随意更改随访方案。
2. 术后随访战略
关于承受部分切除手术的患者应持续随访，以防止呈现伴发的 PDAC。最近 Johns Hopkins 宣布的研讨显现，IPMN 术后约 17% 的患者随访进程中会呈现印象学反常，其间有 60% 的患者需再行全胰切除术。术后榜首、五、十年的 IPMN 复发率分别为 4%、14% 和 62%，需再行手术的几率分别为 1.6%、14% 和 18%。由此可见，术后随访十分重要。直到患者因为年纪、根底病等原因不能耐受手术时才考虑中止随访。
切缘阳性对复发的影响现在还没有结论。Johns Hopkins 报导切缘阴性和阳性患者在复发方面无显着差异。Memorial Sloan-Kettering 的一项研讨标明切缘不典型增生是复发的独立风险要素，但切缘阳性自身并不是。并且切缘阳性与 IPMN 是否恶变并无联系。麻省总院的数据提示：切缘阳性是影响患者生计期的重要要素。
IAP 攻略以为低、中等级不典型增生不需求进一步手术，而高等级不典型增生和滋润癌则需求进一步行胰腺切除，这在外科学界是公认的。鉴于 IPMN 患者的 PDAC 每年发作率为 0.7% 到 0.9%，起先每六个月随访一次是合理的，之后可依据病灶状况恰当调整随访间期。
3. 宗族史是否重要？
麻省总院的数据提示约 13.9% 的 IPMN 切除患者有胰腺癌宗族史。有、无宗族史的患者之间的临床特色并无显着不同，包含滋润癌的发作率。不过有宗族史的患者 PDAC 和胰腺以外恶性病变的发作率较高。
别的有研讨标明，有 PDAC 宗族史的患者是 IPMN 术后复发的风险添加四倍，不过该研讨并未区别 IPMN 相关癌和并发 PDAC。这提示关于有宗族史的患者应愈加亲近随访。关于必定年纪的患者有时乃至需求进行其他部位的筛查，如肠镜，乳腺造影等。
4. 辅佐医治
现在辅佐放化疗关于滋润性 IPMN 的效果不知道。虽然有研讨标明 IPMN 患者术后有部分患者会呈现淋巴结搬运和复发，可是因为缺少依据支撑，这些患者是否需求全身化疗尚存争议，。
总结
IPMN 自发现以来已有 30 多年，可是咱们对这种疾病的知道依然不多。虽然胰腺切除手术的安全性有所进步，关于相关化疗药的研讨也有必定发展，伴 PDAC 的患者的生计期仍不达观。IPMN 作为一种癌前病变在印象学上可追踪，且发展缓慢，这决议了 IPMN 共同的医治窗。
乱用手术医治可导致不必要的并发症乃至逝世，因而应在躲避风险和过度医治之间找到一个平衡点。
麻省总院观念：关于 IPMN 的诊治，运用 2006 年仙台攻略比较安全，IAP 攻略在年青患者中运用时应慎重。
现在需求更多的临床研讨来评论从形状学和安排病理学视点以及血清和囊液的标志物等方面对 IPMN 进行风险分层，然后做到对高危病灶准确切除。
