最新的临床研讨和试验研讨显现:动脉粥样硬化性肾血管病(ARVD)能够加剧高血压和狭隘后肾安排的危害,关于大部分患者而言,单纯血运重建医治并不能彻底康复肾功用。肾功用的危害体现的是动脉粥样硬化性肾病中有用血管密度下降、氧化应激危害和炎症细胞集合而终究导致纤维化进程中杂乱的相互效果。
血运重建的经典医治正转向依据线粒体和细胞功用的血管再生,肾小球和肾小管结构康复(至少是结构安稳),肾功用康复的医治。这些医治办法给 ARVD 中肾安排的康复和再生带来了期望,也或许使用于以炎症危害为首要一起进程的其他疾病。Stephen 教授等人概括了 ARVD 医治办法的改动,总述宣布在 J Am Soc Nephrol 杂志上。
血流动力学及对血流的关注点
现在多依据增强磁共振和增强 CT 查看将管腔狭隘>60%-70% 视为 ARVD 血管狭隘。研讨显现血管狭隘到达 70%-80% 或更严峻的时,可检测到病灶间血流灌注的显着改动。只有当病灶间的压力梯度超越 10-20 mmHg 时,可检测到肾素开释到肾血管中。因而,有些病灶单纯依托印象学查看不能充沛清晰血流动力学的改动。
人类 ARVD 的研讨发现,病灶的亚临床阶段没有发展到严峻的血管阻塞之前,血管壁内既有 T 细胞的集合和 T 细胞相关细胞因子开释的调整。血管的阻塞也与部分解剖和/或钙化灶的集合有关。
因而,有用的医治应该依据树立 ARVD 和个体化的临床体现的根底之上,特别是如血压的升高,肾本质危害和/或循环充血/肺水肿。虽然检测肾血管内肾素水平很少使用,可是关于 90% 的患者而言,狭隘后病肾单侧肾素的开释水平是手术血管重建后血压下降的牢靠目标。
狭隘后段肾脏安排的危害
咱们对 ARVD 知道的改动源于对狭隘后肾脏安排氧化应激和微血管危害的了解。人体研讨发现轻度的单侧肾脏皮质和髓质血流下降 30%-40% 满足引起 GFR 的下降,激活肾素血管严峻素体系(RAS),一般不会发生可检测到的安排氧化应激危害(图 1A 和 1B)。在轻度的 ARVD 活检发现狭隘后肾脏安排细微的病理改动(图 1B)。
肾脏习惯低血流环境的才能是有限的。在临床研讨中发现显着皮质和髓质缺氧的患者比对照人群血管阻塞更严峻和耐久。这些患者的病理标本显现不只肾小球结构紊乱,小管结构中止并散布有显着的炎细胞(图 1C)。
图 1:严峻 ARVD 患者肾皮质缺氧性和炎症性改动。BOLD MR 显现脱氧血红蛋白的轴向图画(左边)。(A)中所示正常人(肾移植捐献者的活检)的经颈静脉和细针穿刺标本(B)所示轻度 ARVD 患者(血流量和 GFR 削减,超声波速度峰值为 350 cm/s)(C) 严峻的 ARVD 患者,其皮质萎缩,动能下降,超声波锋速 450 cm/s。
(B) 中所示虽然血流削减,皮质和髓质中的安排氧化效果仍然存在,挨近正常肾脏的安排学体现,在用降压药医治的进程中,肾功用根本安稳。(C)中所示严峻的 ARVD 患者皮质的脱氧血红蛋白水平较高(绿色),伴有一大部分髓质显着缺氧,脱氧血红蛋白水平升高(黄色/赤色)。这些改动与间质中炎性细胞滋润和管状变形有关。
严峻 ARVD 患者病理特色为除了纤维化外还有 T 细胞和巨噬细胞的滋润。因而,狭隘后端的肾脏也可有显着的皮质缺氧和严峻的炎症危害。
这些机制之间的相互关系在猪模型和人体 ARVD 上是共同的。病变血管呈现氧化通路的紊乱,发生有毒性的氧代谢物和自由基,加快肾内的纤维化。更重要的是在这些模型中,继续下降的肾脏灌注导致微血管部分阻塞,血管密度淡薄,以微循环阻塞。终究活化一系列促炎症因子,包含单核细胞趋化蛋白-1、TNF-a、ILs,开释 TGF-b。
综上所述,ARVD 能够引起血流动力学的改动,这终究过渡到一种促炎症状况。更重要的是,经过植入血管支架康复血流灌注能够缓解皮质缺氧的程度和康复部分血流,可是能不反转炎症信号。
狭隘后肾脏的危害能够防备或反转吗?
CKD 中一个很重要却无法处理的问题是这些炎症信号通路是否能够靶向医治或是再生新的功用性肾安排。
微血管阻塞,特别是肾皮质区,多是血管周围纤维化、血管壁的代谢性危害和活性氧导致的成长因子下调所造成的。线粒体功用障碍和细胞调亡相关的部分氧化应激或许参加了血管阻塞和小管间质纤维化。抗氧化剂医治能够削弱肾脏的重构和部分维护微血管结构,可是对 GFR 没有用果。
在猪模型上在肾动脉血管重建时静脉打针一种线粒体靶向多肽来促进线粒体的再生和约束血管稀释化、凋亡,氧化应激和纤维化,成果试验动物的血流量和 GFR 康复到了操控水平。每天皮下打针这种多肽削减了肾脏危害并进步了氧合效果。此标明靶向医治线粒体功用障碍和阻挠氧化应激危害,或许会有继续的好处。
狭隘后肾脏的炎症危害通路是否能够被反转或转向促进安排修正和重建的进程?动脉内打针内皮祖细胞能够促进肾脏血管生成因子的表达,重生血管的扩增和成熟,改进炎症环境,终究会下降狭隘后肾皮质的纤维化和进步肾血流灌注和 GFR。
脂质来历的间充质干细胞(MSCs)具有免疫耐受,快速成长,免疫调节的功用。在动物试验狭隘后肾脏的动脉内打针 MSCs 能够下降细胞因子的表达,特别是 TNF-a 和单核细胞趋化蛋白-1,能够削减间质纤维化和炎症危害,进步微血管的密度,下降氧化应激危害。
总的来讲,这些研讨为细胞医治调整肾脏部分炎症危害供给了一种或许性,也强调了 ARVD 新的医治办法巨大的潜在价值,特别是作为研讨其他肾脏炎症性疾病的前驱的巨大价值。
总结
综上,临床试验和试验研讨都证明 ARVD 患者能够加剧体系性高血压和狭隘后肾危害,大多数患者单纯重建血运不能彻底康复肾功用。ARVD 患者肾危害是有用血管稀少、氧化应激危害和终究能导致纤维化的炎症细胞集合的相互效果。康复肾脏血运的办法正在改变,以线粒体和细胞危害为靶向的医治可使肾血管,肾小球和肾小管结构再生康复,至少能够安稳肾功用。