摘要：异位骨化是指在肌肉骨骼体系之外呈现的骨构成。现在关于异位骨化的病理学，防备，医治及异位骨化和骨科伤口的相关研讨现已较多。本文的意图在于对最新的研讨异位骨化的文献进行体系点评，论述咱们关于异位骨化的观念，并运用精确的循证医学办法对异位骨化的防备和医治提出专业定见。
关键词：异位骨化，病理生理学，防备，手术医治，放射医治，NSAIDs，爆破性损害，伤口性颅脑损害，脊髓损害
导言
异位骨化是指在肌肉骨骼体系之外呈现的骨构成，依照构成原因能够分为三类：伤口性，神经源性，基因性。伤口性异位骨化和骨科伤口相关，如髋臼骨折，肘关节，膝关节，肩关节的脱位或骨折等。神经源性的异位骨化和中枢神经体系的伤口相关，包含颅脑损害及脊髓损害。基因性的异位骨化较为罕见，首要发作在进行性骨化纤维发育不良（FOP）及进行性骨发育反常（POH）中，基因异位骨化的研讨有利于咱们对异位骨化的构成原因进行解说。
HO的病理生理学
异位骨化的病理生理学机制和骨折的愈合进程相相似。现在现已清晰和HO发作病理生理相关的三个要素包含：骨诱导骨祖细胞，诱导影响，合适的成长环境。虽然和骨折愈合的环境不同，但这些要素为相似骨构成，诱导，传导的进程奠定了杰出的根底。
骨构成是指在骨折愈合进程中一群类别相似的骨祖细胞集合参加骨的构成。在异位骨化的构成中，该进程体现为病理性的骨增殖和分解，已有较多研讨支撑上述定论。近期宣布的关于基因性FOP的研讨标明，异位骨化的骨构成和BMP-I型受体基因突变，IA激活受体及ACVR1/ALK2相关，这些结构的改动能够导致BMP信号转导的失调。现在现已清晰，骨祖细胞群如MSC的搬迁，分解，增殖等和BMP的信号相关，这些研讨为异位骨化的病理进程供给了直接的依据。此外，放射型医治作为防备异位骨化的一个卓有成效的医治手法，一般被认为和异位骨化极前期（72小时内）按捺骨细胞的增殖和分解相关。近期关于战役伤口后肌肉安排（倾向构成异位骨化）的病理学研讨标明：倾向异位骨化的安排和骨髓源性的MSCs存在某些相似的当地，如相似的形态学，细胞外表符号物，骨构成潜力，多向分解潜力，骨构成基因表达。总结而言，异位骨化的构成是一群具有骨构成功用的细胞群在某些环境内聚合发作相似骨折愈合的进程。
骨诱导和蛋白相关，最为闻名的是BMPs，该蛋白能够敞开骨构成进程。在异位骨化的构成进程中，炎性信号和BMP信号一起发作效果，该观念现已得到了基因性HO，FOP等遗传学研讨的支撑。此外，BMP激动剂如Noggin等现在现已在小鼠模型身上得到证明能够有用的防备HO的发作。Potter等人报导了开放性爆破伤口患者遗弃软安排内获取的MSCs细胞具有骨诱导活性，而且能在活体内增强骨构成和分解。体系性炎症现在被认为在伤口性患者的异位骨化构成中也存在重要效果，这类患者在随后进程中存在继续体系性炎症反响，体现为IL-6及MCP-1继续升高。此外，现在较为广泛的运用的防备异位骨化的药物NSAID其效果的首要机理便是经过按捺细胞环氧化酶然后约束前列腺素2的表达，到达按捺炎症反响的意图，这也从一个旁边面反映了炎症反响在异位骨化构成进程中的重要性。
骨传导指在骨构成进程中为骨成长及骨内血管化供给适宜的支架。在异位骨化构成的概念中，骨传导环境是由肌肉安排（一般是遭受伤口的肌肉安排）供给，作为纤维增殖骨安排的一个合适环境，促进老练异位骨化构成。和骨折愈合进程相似，这些伤口性安排外表上氧气张力短少，而这是软骨骨化骨构成一个前提条件。
现在现已存在的研讨异位骨化病理生理学的依据特别强调了两个概念：榜首是异位骨化病理生理学进程在许多方面和骨折的愈合进程相相似，这给伤口性骨折患者的骨折医治和异位骨化防备提出了难题；第二是跟着对异位骨化的病理生理学机制的深化了解，能够等待未来异位骨化的防备和医治的愈加立异的办法。
骨科伤口患者异位骨化的防备
现在临床上最为常用的2个防备骨科伤口后患者异位骨化发作的办法是NSAIDs及单剂量的放疗。NSAIDs的效果机制首要是经过按捺前列腺素相关的炎症反响然后感染HO的构成。现在临床上运用最为广泛的防备HO的NSAIDs药物为吲哚美辛，医治周期为6周。单次剂量的放疗首要效果机制为按捺快速增值和分解的骨祖细胞，因而需在HO始动因子开端发挥效果的72小时内进行，甚或更早。
现在异位骨化防备的研讨首要集中于两个范畴：髋臼骨折和肘关节脱位及骨折。髋臼手术后异位骨化的发作率报导高达90%，Brooker分级III及或IV的HO份额从19-38%不等。现在已知的HO的高危要素包含扩展入路或后入路髋臼骨折手术。吲哚美辛作为防备HO的办法现在运用现已较为广泛，文献报导其能够有用地削减术后HO的发作率至8.9%-18%。现在有已有单个研讨标明在全髋置换术后运用短时刻（20天）的COX-2按捺剂和运用6周吲哚美辛防备HO的效果适当，但现在在髋臼骨折的防备中尚缺少满足的研讨依据。但吲哚美辛在临床中运用存在较多问题：榜首，吲哚美辛的胃肠道反响发作率较高，患者的依从性较差；第二，现在已有两个随机研讨的结果标明吲哚美辛的防备HO发作的效果上和无防备组没有显着不同；最终，Burd等人报导运用吲哚美辛作为防备HO药物的患者其长骨骨折不愈合的发作率要高于放射医治组或对照组（26% VS 7%，p=0.004），这也为骨科伤口患者的HO防备提出了应战。
放疗是指在术后72小时内单次运用700-800 cGy剂量的放射线进行照耀，现在已有随机研讨依据标明其临床效果和吲哚美辛医治组的防备效果适当。放疗被认为能够将HO的发作率下降至4-9%。虽然放疗和吲哚美辛医治比较能够下降长骨骨折部位的骨不愈合发作率，但其医治本钱较高，放射学医治一起还或许添加患者罹患放射线诱导肉瘤的或许性（虽然现在并没有相关的临床报导）；一起放疗还或许对患者的手术切断部位愈合发作影响。
Blokhuis和Frolke等对放疗和吲哚美辛防备HO的效果进行了一项体系剖析，发现吲哚美辛药物防备组的整体HO发病率为8.9%，放疗组的整体发病率为8.3%，组间比较有显着差异（p=0.034），但由于两者发病率相挨近，在临床上很难阐明哪个防备效果更佳。依据现在现已存在的研讨依据，咱们在临床中一般运用吲哚美辛作为髋臼骨折后入路和扩展入路的术后HO的防备用药。对某些不能耐受NSAIDs药物或许是存在骨折不愈合高危要素的患者，在放射线医治时刻窗内进行放疗。远期需求对挑选性COX-2按捺剂的医治效果进行有用的评价。肱骨远端骨折切开复位内固定术后的HO发病率报导在0-21%之间，一项对239例患者荟萃剖析认为HO的整体发病率在8.6%。而肘关节部位脱位或骨折行切开复位内固定的HO发病率从5.5%-18.8%不等。
中枢神经体系损害，推迟手术介入，重复手术等要素或许会添加HO发作率。而在这类患者中运用NSAIDs类药物现在存在争议，并没有大样本随机前瞻性试验证明吲哚美辛在这类患者中的防备效果。现在该范畴已知仅有一项研讨报导是由Hamid等宣布，他们对48例肱骨远端骨折或肘关节骨折脱位的行切开复位内固定术后的患者运用术后放疗或无处理，但该试验由于医治组患者较高份额的骨折不愈合发作率（38%，8/21，对照组4%，1/24）而被逼半途中止，在现已完结医治的患者中发现组间比较HO发作率无显着差异。现在并没有相关高档其他研讨依据支撑吲哚美辛在这类患者中的临床运用。但是依据现在已存在的临床研讨报告，咱们仍是能够得出以下这些定论：榜首，骨折不愈合是放射线医治的一个忌讳征；第二，现在并没有依据支撑对高风险患者能够选用有用的HO的防备办法，但咱们认为对这些患者能够考虑挑选运用NSAIDs药物进行防备。
骨科伤口患者异位骨化的医治
异位骨化的医治指征有许多，包含：伤口部位的运动规模受限，痛苦，神经卡压，皮肤溃疡，假体部位不匹配等。异位骨化的前期医治包含：寻觅其他或许引发痛苦的要素，如感染，骨折不愈合，伤口后骨关节炎，神经瘤，杂乱区域痛苦综合症，内部摆放不匹配；在外其他原因后能够采纳理疗或许服用NSAIDs类药物。在这个阶段，运用NSAIDs药物的首要意图在于削减炎症反响及痛苦，而非防备或许削减异位骨化的构成。若患者上述医治无法见效，存在继续的HO体系症状，能够进行手术切除，术后能够采纳防备办法削减HO的再发作率。
一般手术医治异位骨化需求待血液中碱性磷酸酶水平下降，一起异位骨化部位的骨在放射学及骨扫描上显现老练后才能够进行。但是，上述医治办法是临床医师的长时间经验总结，近期已有研讨依据标明，在HO发作前期即进行手术切除+二期防备办法是一个安全的，而且有较多优点，包含手术更简单，能够进行愈加有用的恢复训练，改进关节周围软骨功用等。术前三维CT扫描能够为手术的战略拟定及附近结构的术中辨认供给参阅（图1）。大部分临床医师现在均选用异位骨切除后进行单剂量的放射线医治，以下降异位骨化的再发作率，也有部分临床医师在术后运用NSAIDs类药物作为防备用药。值得欣喜的是，在手术切除异位骨化部位的异位骨后进行异位骨化的防备时无需再考虑骨折不愈合问题。现在文献报导显现髋关节，膝关节，肘关节部位的异位骨化病灶切除后进行二次防备能够有用的改进围手术期痛苦和关节运动度等目标。
图1：29岁男性患者，颅脑损害，硬膜外血肿，行开颅血肿铲除术，继续昏倒，ICU重症监护医治，髋关节部位呈现异位骨化，严峻约束患者患肢运动，该三维CT显现患者髋关节前方异位骨化分期为Brooker IV期。
鉴于现在的研讨存在着差错，咱们只对那些骨折愈合杰出，术后恢复功用训练顺畅的患者进行异位骨化手术医治。在进行手术医治前，咱们一般对异位骨化部位进行三维CT扫描重建以利术中区分相关结构。手术医治准则：充沛的软安排露出，对神经血管结构进行细心的辨认，并在手术区域进行细心的止血。二次防备异位骨化构成的办法包含：单剂量术后放疗，及较少选用的NSAIDs类药物防备。这类防备办法能够有用的削减术后患者HO的再发作率，改进患者的关节功用。
图2：图1中同一位患者，选用改进smith-petersen入路进行异位骨化切除，一起辅以术后24小时内放疗，图2-a，b别离显现患者术前术后髋关节活动度，图2-c显现取出的异位骨化骨碎块。
爆破性损害和HO
跟着美军在伊拉克和阿富汗战役开展，关于爆破性损害后患者AO的问题研讨现已有较多报导，这也为临床科学家对HO的构成的知道供给了一个途径。现代战役的特色导致高能量肢体伤口的患者增多，相对而言，HO的发作率也逐步升高。Potter等报导临床上可检测到高能量损害或战役相关的肢体截肢术后患者的HO发病率约在63%左右。高能量爆破伤盒截肢等被认为是HO开展的一个较为重要的高危要素。Forsberg及Potter等报导在战役伤口患者的HO发病率月64.6%，远高于城市内事故伤等骨科伤口患者。他们发现这类患者HO的风险要素包含：TBI，年纪小于30岁，截肢，多发性肢体村上，ISS评分大于16分等。
对爆破性损害患者的研讨为HO发病机制的知道供给了一个杰出的途径。在这些伤口患者中发现较多能够猜测HO构成的外表分子如血清中的IL-6,IL-10,MCP-1，伤口部位的MIP-1a等。研讨标明战役伤口相关的软安排较一般软安排包含更多的结缔安排祖细胞。此外，从随后开展呈现HO的战役伤口相关的患者中收集到得标本发现骨生成骨祖细胞及多骨构成基因水相等较未开展出HO的患者有所上调。
中枢神经损害和HO
现在关于中枢神经体系对HO构成的影响（神经源性HO）仍存在较多疑问。对部分患者，呈现头颅（TBI）或脊髓损害（SCI）而不兼并显着肢体伤口时也或许呈现关节部位的异位骨化，而当中枢神经体系损害兼并肢体损害时，HO发作的或许性更高，或许和中枢更多的机械通气/昏倒，肌肉痉挛，男性，年纪小于30岁等要素或许对HO的开展发作必定影响。现在一般假定：神经源性的HO是由神经-骨信号直接效果于骨代谢而构成的一种疾病情况，更详细的说是直接效果于骨祖细胞的分解，效果的细胞信号因子包含：leptin，Glutamate，Calcitonin基因相关蛋白，p物质，肠内血管活性肽，Catecholamines等。现在已有研讨显现神经源性的HO开展首要是由于中枢神经信号按捺削弱，而部分影响增强然后导致非骨骼部位呈现成骨细胞的分解和构成。
临床上SCI和TBI的患者其HO的体现不同。首要，两组患者的HO发作率不同，SCI患者约40-50%，而TBI患者约10-20%；其次，两者影响的关节部位不同，SCI首要影响髋关节；而TBI累及的关节包含髋关节，肘关节，肩关节，晓畅其累及的关节部位较SCI多；最终，有研讨报导继发于SCI的HO对NSAIDs及二磷酸盐的医治药物反响性较TBI好，而大部分TBI患者的HO都需求承受手术医治。这些研讨定论提示TBI和SCI在发病特色上存在着较大差异，因而其防备和医治战略应当不同。
定论
现在临床上对HO防备和医治需求权衡HO防备和骨折愈合之间的平衡性。本文所归入的参阅文献来自于不同研讨范畴，能够协助咱们更好的了解HO的病理生理学，一起对不同人群拟定合理的HO防备和医治战略。往后的研讨的首要方向是进一步清晰异位骨化的病因，并依据病因等开发新式的防备和医治药物，以改进骨科大伤口术后患者的功用预后。
