多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，可显着缩短患者预期寿数。跟着沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等药物作为一线医治的运用，MM的效果显着改进，但仍会复发，复发MM的医治确实对临床是一个很大的应战。最近，Blood杂志在How I treat系列中评论了复发MM的医治办法。
关于无症状复发MM，能够恰当推迟医治；现已有症状、晚期复发MM，有必要当即进行抢救医治。此外，关于屡次复发患者，再医治和序贯医治获益显着。关于侵袭性复发及一切医治计划均已用过的患者，引荐持续医治直至疾病发展。
初次自体干细胞移植（ASCT）前持续缓解2年以上患者，再行ASCT或许获益。关于侵袭性或伴有预后不良的细胞遗传学反常患者，假如内行ASCT后的前两年复发，应考虑异体移植。终究，一些新药正在进行临床实验，可鼓舞部分患者参与该类型的研讨。下面，咱们就以详细的病例来评论一下复发MM的医治。
病例1：复发MM患者VTD计划化疗
患者女人，52岁，2011年6月因病理性骨折入院，被确诊为IgA-λ型MM（M蛋白 4.5g/L，尿轻链蛋白24小时排泄量1163mg）。骨髓涂片提示浆细胞占57%，无细胞遗传学反常。
随后患者进行了髋关节置换术和VTD计划化疗（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松）。化疗3个阶段后，尿轻链蛋白添加至1376mg/24小时，紧接着开端来那度胺和地塞米松的抢救医治。4个阶段后，患者到达杰出的部分缓解（VGPR），尿M蛋白<100mg/24小时。
2012年患者行ASCT，预处理计划为马法兰 200 mg/m2。2013年5月前患者一向处于VGPR，随后疾病发展，尿轻链蛋白613mg/24小时。患者有同源兄弟姐妹供体，来那度胺联合地塞米松LenDex抢救医治后计划行低剂量预处理异基因干细胞移植（Allo-RIC）。3个阶段LenDex抢救医治后，患者达VGPR，2013年9月行Allo-RIC。患者未呈现严峻的GVHD，Allo-RIC一年后患者到达严厉的免疫表型CR且无症状。
图1：该患者的首要医治计划和时刻
点评
患者为IgA-λ型MM，有轻链尿蛋白的排泄，IgA血清水平挨近临界阈值（5g/L）。关于初始医治，关于标危和高危的MM，咱们一般挑选最佳医治计划。就该患者来说，行ASCT前，VTD为一种高度有用的诱导计划。可是，仍有15%的患者未达缓解。在这种情况下，LenDex是首选的抢救医治计划。该患者已达VGPR，行ASCT后未改进缓解状况，一年后呈现疾病发展，此刻患者尿中已呈现轻链蛋白，这往往预示着预后较差。
该患者对硼替佐米耐药，ASCT后呈现前期复发，对大剂量马法兰耐药，因而可考虑同源兄弟姐妹供体的Allo-RIC。考虑到LenDex计划对患者有用，相同医治计划可使患者再达VGPR。
异体干细胞移植（Allo-SCT）是一种潜在治好晚期MM的疗法，但清髓性预处理的移植相关逝世率（TRM）高达20%以上，因而，该患者仍是挑选了Allo-RIC。行Allo-RIC和Allo-SCT的患者预后相差不大。虽然Allo-SCT清髓性预处理移植相关逝世率（TRM）高达20%以上，但Allo-RIC移植后复发率较高。最近的研讨报导，行Allo-RIC的患者PFS和OS显着延伸。
虽然异体移植在MM的医治中仍存在争议，但鄙人面两种情况下仍引荐：1）诱导医治后走ASCT复发；2）伴有预后不良细胞遗传学反常的高危患者呈现LDH升高或ISS分期为III期，对一切化疗计划耐药。
该患者契合Allo-SCT的指征：病况具有侵袭性，伴有骨质损坏和轻链蛋白排泄，对VTD计划耐药，且行ASCT后复发。在这种情况下，现在的抗骨髓瘤药物不大或许使疾病长时刻操控。该患者未呈现严峻的GVHD，Allo-SCT一年后到达严厉的CR，有长时刻缓解和终究治好的期望。
病例2：烷化剂初始医治耐药、硼替佐米有用
患者男性，52岁，2001年5月呈现肾脏病变，体现为很多蛋白尿。患者仅有主诉就是乏力，血惯例 HGB 11.4 g/dL，血清IgG-k单克隆蛋白为51 g/L，尿蛋白 7.7 g /24小时，血肌酐1.1 mg/dL。骨髓涂片提浆细胞占46%，骨骼查看显现溶解性颅骨病变。皮下脂肪淀粉蛋白阴性。
患者替换予BCMP计划（长春新碱，卡莫司汀，环磷酰胺，美法仑）和VBAD计划（泼尼松/长春新碱，卡莫司汀，阿霉素，地塞米松）化疗6阶段未缓解。
2001年10月，患者承受单药沙利度胺（400mg/天）抢救医治，效果达最小缓解（MR），随后走ASCT。患者在2002年5月和11月别离承受了ASCT，预处理计划别离为马法兰 200 mg/m2（2002年5月）、BCNU（环磷酰胺，依托泊苷，卡莫司汀），无显着效果。
2005年3月患者疾病发展，用硼替佐米抢救医治失利。2006年5月，患者血清M蛋白添加至41 g/L，尿蛋白 2.33 g/24小时。再次用沙利度胺（200mg/天）医治，达MR，但因患者不能耐受停药。
2008年5月，患者血清M蛋白添加至38 g/L，尿蛋白 0.6g/24小时。其时，来那度胺在欧洲已被同意上市，所以开端LenDex计划医治，达VGPR。因为患者的耐受性差，来那度胺和地塞米松别离减至15mg和20mg，只在第1，4天服用。患者到达耐久VGPR，直到2014年9月持续医治时依然缓解。
图2：该患者的首要医治计划和时刻
点评
患者被确诊为MM且体现有很多蛋白尿，MM患者呈现蛋白尿的最常见的原因是轻链蛋白淀粉样变性（AL），该患者没有其他特征契合AL且皮下脂肪淀粉蛋白阴性，因而肾淀粉样变性确诊不成立，因而开端MM的医治。
在医治的过程中，风趣的是医治有反响时患者的蛋白尿削减或消失，但骨髓瘤却呈现了发展。该患者对惯例和大剂量的细胞毒药物和硼替佐米都耐药，而对免疫调节药物（IMiDs）沙利度胺和来那度胺反常灵敏。
事实上，患者经单药沙利度胺医治已达2次MR。但因乏力、便秘和外周神经病变等副效果而停药。该患者经沙利度胺医治达2次耐久MR，不只标明他对IMiDS反常灵敏，一起也着重了复发难治骨髓瘤患者到达MR的重要性。
鄙人一个阶段中，也为患者挑选了更有用且毒性更小的来那度胺。有依据标明来那度胺和糖皮质激素具有协同效果，联合用药比单药来那度胺缓解率高且缓解持续时刻长。基于此原因，咱们一般选用来那度胺与糖皮质激素联合医治。
相比之下，没有依据标明沙利度胺和糖皮质激素具有协同效果，所以该患者只用单药沙利度胺医治。此前患者也用过大剂量的地塞米松（VBAD计划），可是失利了。
患者经3个阶段LenDex计划医治后达PR，随后达VGPR。现在的问题是，坚持医治需求几个阶段。一些医师的挑选（尤其是欧洲）是：关于缓解的患者，医治1或2年后中止，这样做能够防止潜在毒性和下降患者的花费，直至疾病发展再医治。
这种计划好像合理，到现在为止还没有来那度胺长时刻医治后坚持医治需求多久的研讨。因为缺少来那度胺坚持医治需求多久的依据（特别是对一切抗骨髓瘤药物耐药），咱们倾向于运用一种患者能够耐受的计划坚持医治，直至疾病发展。
患者已承受6年多的LenDex计划医治，简直能够断定患者的疾病不会再发展。对IMiDs如此灵敏的患者，咱们以为最佳的计划是泊马度胺和地塞米松。其它计划包括：（1）在LenDex计划中添加协同药物，如elotuzumab；（2）蛋白酶体抑制剂（PIs）：如卡非佐米或ixazomib，虽然他曾经对硼替佐米耐药；（3）单克隆抗体：如抗CD38（daratumumab或SAR650984）单药或联合医治。
病例3：硼替佐米再医治成功
患者女人，57岁，1999年5月呈现骨痛，被确诊为IgG-κ型MM，血清M蛋白 43.6 g/L，尿轻链k蛋白116 mg/24小时，骨髓涂片提示浆细胞占12%，有溶骨性病变。患者血惯例提示白细胞 0.3 × 109/L，血红蛋白和血小板正常。因为白细胞严峻削减，未运用烷化剂医治，予VBAD计划化疗6个阶段后走ASCT，随后予α2b干扰素坚持医治，患者于2001年2月达CR，白细胞计数康复至正常。
2002年10月，患者疾病发展，呈现自发性肋骨骨折和白细胞削减（0.5 ×109/L）。予单药沙利度胺（400mg/天）抢救医治，患者血清M蛋白从45g/L下降至15 g/L，白细胞康复正常。10个月后，因为呈现2级外周神经病变，沙利度胺停药。
2005年6月，患者再次呈现M蛋白升高（33 g/L）和白细胞削减（0.6×109/L）。因为患者用沙利度胺医治呈现1级外周神经病变，因而予减量的硼替佐米（1 mg/m2）单药医治。2个阶段后，患者M蛋白升高至48.6 g/L，白细胞进一步削减（0.13×109/L），未呈现严峻的外周神经病变。
硼替佐米的量加至1.3mg/m2，并开端予G-CSF升白医治（每周3次）。6个阶段后，患者达PR，血清M蛋白下降至14g/L，白细胞康复正常，停药。
9个月后（2006年11月），患者再次呈现M蛋白升高和中性粒细胞削减。予8个阶段足量的硼替佐米医治，辅佐以G-CSF升白，患者M蛋白下降至21g/L，中性粒细胞计数康复至正常。7个月后（2007年10月），患者的M蛋白再次升高至40 g/L，这次的计划为 LenDex，效果评价为PR，患者M蛋白下降至11g/L。随后患者一向予 LenDex计划医治，仍达PR直至患者2011年5月疾病发展逝世。
图3：该患者的首要医治计划和时刻
点评
虽然中性粒细胞削减不是由严峻的骨髓侵略引起，但这十分稀有，咱们只见过几个病例。值得留意的是，该患者医治有用时中性粒细胞计数就康复正常，但复发时又削减。初次复发时，该患者用单药沙利度胺医治有用，但因神经病变停药。残留毒性的存在，尤其是外周神经病变，需求留意，因为它能够影响复发医治的效果。因为该患者呈现了沙利度胺相关的外周神经毒性，下一个阶段的抢救医治挑选的是硼替佐米。
硼替佐米在医治MM的过程中，咱们想着重的是独自给药计划、剂量依靠效应和再医治的优点。考虑到单药医治，咱们想着重的是一项2期实验成果激烈支撑硼替佐米和地塞米松只具有添加剂的效果，而不是协同效果。
此外，在硼替佐米再医治的研讨中，硼替佐米/地塞米松较单药硼替佐米患者获益甚微。关于复发的患者（合适ASCT），3-4个阶段硼替佐米加地塞米松诱导医治是最合理的。但假如患者不计划做ASCT，咱们引荐单药硼替佐米医治，假如没有用果，可考虑换其他抢救医治计划。
虽然CREST研讨显现1mg/m2剂量的硼替佐米依然有用，但该患者在2个阶段的1mg/m2剂量硼替佐米之后发生了剂量依靠反响并呈现疾病发展，当剂量添加至1.3mg/m2时患者到达PR，这着重了全剂量的重要性。就这一点而言，应当对皮下注射硼替佐米1.6mg/m2进行研讨。终究该患者用硼替佐米再医治1年仍获益。
最近的一项2期前瞻性研讨相同也标明硼替佐米再医治相同是一种有用的医治计划，没有显着的累计毒性。硼替佐米皮下注射可下降外周神经毒性是有利于这一计划的另一个证明。一般，硼替佐米需求固定医治几个阶段，延伸阶段是否对复发患者有利尚不清楚。现在在一线医治计划中，硼替佐米的用法为剂量1.3 mg/m2，2周一阶段，共2年或硼替佐米联合沙利度胺，3个月1阶段，共3年，该疗法可使患者获益且毒副效果可承受。
病例4：第2次ASCT医治成功
患者男性，42岁，2002年呈现颅骨肿块，病理活检提示为浆细胞瘤。他被确诊为 IgA-κ型 MM，血清M蛋白11.5 g/L，骨髓涂片提示浆细胞占6%，伴多发溶骨性损坏。随后予6个阶段的VBMCP/VBAD计划化疗，达CR。然后行ASCT，预处理计划为马法兰 200 mg/m2， 然后予 α-2b干扰素和泼尼松坚持医治。患者一向处于CR直至2006年10月呈现复发（无症状），血清M蛋白缓慢添加，2008年2月M蛋白达28.2 g/L。
患者承受了4个阶段硼替佐米/地塞米松抢救医治，效果评价为PR。2008年8月再次行ASCT，预处理计划仍为马法兰 200 mg/m2。2012年2月，患者再次呈现无症状复发，2012年12月，血清M蛋白上升至27.3 g/L。患者承受了正在进行2期临床实验的三线医治计划——沙利度胺、地塞米松和elotuzumab。
2013年7月，患者第3次达CR，并且在医治过程中仍坚持CR。但2014年7月免疫固定检测出IgA-k M蛋白，2014年9月评价疾病未发展。
图4：该患者的首要医治计划和时刻
点评
该患者患有颅骨软组织浆细胞瘤，伴有髓外滋润的MM惯例剂量化疗预后较差。关于计划移植的患者，PETHEMA组研讨成果显现髓外滋润患者诱导医治期间疾病发展率显着前进。虽然不影响PFS，但髓外浆细胞瘤患者OS显着缩短。相比之下，2项研讨成果显现，假如没有髓外滋润，承受ASCT患者预后类似，这标明大剂量化疗能够战胜髓外滋润的不良预后。该患者用VBMCP/VBAD计划化疗后髓外浆细胞瘤消失也证明了这一点。
患者随后承受ASCT。在他患病过程中，浆细胞瘤没有再复发。完全缓解42个月后，患者呈现无症状复发。依据咱们的经历，50%的患者承受ASCT呈现无症状复发后会再复发，从无症状复发到需求医治大约为6个月。
在该病例中，值得留意的是，患者血清M蛋白进行性添加，但却直到18个月后才需求医治。事实上，1/4承受ASCT后无症状复发的患者能够安全地推迟医治长达2年以上。咱们相同也发现医治达CR后复发的患者，特别是ISS分期为I或II期、确诊时尿轻链蛋白不高的患者，从复发到需求医治相同能够推迟很长时刻。
ASCT后晚期复发的患者抢救医治计划一般挑选二线大剂量化疗。研讨发现影响复发患者OS的相关要素包括：复发时刻、复发类型（无症状：有症状）和第2次自体移植或异体移植抢救医治计划的选用。
第一次ASCT后超越3年才复发的患者行第2次抢救ASCT最获益。值得留意的是，该患者第2次CR的持续时刻>3年，与第一次CR类似。患者随后呈现其它的无症状复发，并经三线医治计划——沙利度胺、地塞米松和和单克隆抗体elotuzumab医治到达新的CR，持续1年，随后再呈现其它无症状复发。
虽然elotuzumab单药医治效果欠佳，但有依据标明elotuzumab与来那度胺/地塞米松联合运用可发生协同效果。该病例阐明生物学慵懒和化疗灵敏的患者能够到达怎样的长时刻生计，虽然疾病重复复发。该患者将来或许的可用医治计划包括：（1）来那度胺/地塞米松，（2）卡非佐米加或不加地塞米松，（3）泊马度胺/地塞米松。
考虑到第2次自体移植的缓解持续时刻，还应当考虑第3次ASCT。虽然这名患者56岁，可是咱们以为异体RIC不是医治晚期和非侵袭性复发且对化学高度灵敏患者的计划。
总结
关于血清学无反常复发MM（特别是I/II期或CR后复发患者），能够恰当推迟医治。相比之下，关于确诊时已是侵袭性且尿蛋白显着升高的患者，有必要当即医治。下面的两条目标契合其一都应医治：1）接连2个月血清M蛋白升高一倍；2）接连2个月血清或尿M蛋白 >10 g/L或500mg/24小时。
初始医治达PR、一线计划中止医治后超越1年复发或抢救计划中止医治后超越6个月复发的患者，再医治时相同计划或许获益。关于屡次复发的患者，咱们主张用序贯疗法，不引荐多药联合医治。
当挑选抢救医治计划时，须考虑该药物起协同效果仍是只起添加剂的效果。例如，地塞米松和硼替佐米联用时只起添加剂的效果，而与来那度胺联用时起协同效果。假如LenDex计划与硼替佐米或新式蛋白酶体抑制剂（卡非佐米或ixazomib），或单抗隆抗体（elotuzumab或CD38单抗）联用时较独自LenDex计划效果好，复发的患者应该首要考虑这种三药联合计划。
患者合适干细胞移植，诱导计划用硼替佐米/地塞米松或LenDex计划最合适。假如蛋白酶体抑制剂或包括IMiDs的计划医治无效，PACE（顺铂，阿霉素，环磷酰胺和依托泊苷）等减瘤负荷计划应该有用。
关于慵懒复发患者，假如因药物毒性长时刻抢救计划不能用或未来或许有更有用的医治计划咱们一般只给固定的几个阶段化疗。相反，关于侵袭性复发或一切医治计划无效的患者咱们倾向于持续医治直至疾病发展。
关于第一次ASCT缓解期超越2年复发的患者，能够再行抢救的ASCT。关于ASCT缓解期在2年内复发，特别是侵袭性疾病或伴有预后不良的细胞遗传学反常患者，能够考虑Allo-RIC。
未来展望
虽然近年来复发MM的医治前进很大，但仍不能令人满意，新药的呈现值得等待，如蛋白酶体抑制剂（卡非佐米、ixazomib）或 IMiDs (pomalidomide)。最近的两项研讨数据标明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）伏立诺他和帕比司他加硼替佐米可延伸患者的PFS，但毒性较大，还需更多的研讨来证明其效果。
单克隆抗体FRMF7（elotuzumab）和抗CD38（daratumumab，SAR650984），特别是当与硼替佐米/地塞米松或来那度胺/地塞米松联用时，可前进效果。更值得等待是免疫疗法。但现在这些药物还正在进行临床实验，未真实用于临床，让咱们拭目而待。
