遗传性低磷酸酯酶症（hypophosphatasia，HPP）是由 ALPL 基因骤变引起其编码的安排非特异性碱性磷酸酶（tissue nonspecific alkaline phosphatase，TNSALP）活性下降引起的遗传性体系性疾病，以骨骼及牙齿硬安排发育不良以及血清碱性磷酸酶（ALP）活性偏低为特色。意大利国家发育学研讨所 Bianchi 教授，从发病原因、分类与临床表现、确诊与医治等多方面介绍了低碱性磷酸酯酶症的最新研讨开展，于 2015 年 7 月宣布在 Osteoporosis International 杂志。
碱性磷酸酶（ALP）
ALP 是一种经过磷脂酰肌醇聚糖定坐落细胞膜上的磷酸单酯酶。人类 ALP 有四种同工酶，别离为：肠型、胎盘型、胚细胞型和 TNSALP。TNSALP 广泛存在于肝脏、骨骼和肾脏安排等，其主要生物学功用是水解细胞外底物无机焦磷酸盐（PPi）、磷酸吡哆醛（PLP）和磷酸乙醇胺（PEA）。
矿化过程中，羟基磷灰石晶体的构成需求无机磷酸盐的参加，而无机焦磷酸盐 的存在会按捺羟基磷灰石晶体的构成，TNSALP 的效果正是水解无机焦磷酸盐，发作无机磷酸盐，促进成骨细胞的矿化效果。假如 TNSALP 功用缺点，则可导致骨骼、牙齿等硬安排矿化缓慢。
发病原因
ALPL 基因坐落 人染色体1p36.1-p34，该基因在基因组中跨度约 50 kb，共有 12 个外显子，人类 TNSALP 编码 524 个氨基酸。与 TNSALP 不同，编码安排特异性 ALP 的基因坐落 2q34-37。低磷酸酯酶的发作就是由于 ALPL 基因骤变引起 TNSALP 活性下降，进一步引骨骼及牙齿发育缺点及矿化反常。
数据库检索发现 275 个 ALPL 基因骤变类型均导致低磷酸酯酶，遗传类型可为常染色体显性遗传，也可为常染色体隐性遗传。骤变类型中，约 80% 为错义点骤变，10% 为缺失骤变，4% 为剪切骤变，3% 为无义骤变。正是由于遗传类型、错义骤变的类型和位点的多样性，造成了低磷酸酯酶临床表现的杂乱性。且有研讨发现，在骨量下降或骨质疏松患者中，TNSALP 多态性或许是 骨密度改动的一个决定因素。
盛行病学
在全球各民族均可见 HPP 患者，但患病率在不同区域差异较大。以加拿大患病率最高，重型 HPP 患病率约为 1:100,000。在与世隔绝的加拿大门诺派教徒中患病率乃至高达 1/2500，每 25 人就有一位携带者。在日本，围产期致死型 HPP 盛行状况为 1:900,000，主要是由 ALPL c.1559delT 骤变引起，而此种骤变仅在日本发现。除此之外，良性 HPP 患者由于临床表现的差异以及许多未确诊患者的存在，使其患病率评价好不简单。
临床表现及分型
HPP 的典型症状为骨骼和牙齿矿化不全、血清低浓度或低活性的 TNSALP。HPP 临床表现多种多样，根据患儿最早呈现症状的年岁和严峻程度分为 6 型：围产期致死型、围产期良性型、婴幼儿型、儿童型、成人型和牙齿型。各类型临床特色详见下表。
确诊
HPP 的确诊主要根据临床表现、体格查看、实验室查看以及 X 线查看等。基因型剖析以及 ALPL 基因骤变的检测关于疑似病例具有确诊价值。下面将别离简述每种查看办法的优缺点以供临床医生参阅。
（1）生化检测
血清 ALP 活性下降应高度置疑 HPP，但跟着年岁改动，HPP 的严峻程度或许并不与 ALP 下降程度成正比。而且实验室检测 ALP 或 TNSALP 浓度，应该根据不同年岁供给不同的参阅规模。但不幸的是，临床医生往往更重视 ALP 活性升高，往往简单疏忽 ALP 下降状况，这也导致了 HPP 的漏诊。因而，儿童以及成年人 ALP 在正常值下限或许稍低于正常值，应该置疑为 HPP 并需求进一步查看。可是要留意 ALP 活性下降也可呈现在其他疾病，如早孕，甲状腺功用减退，乳糜泻，养分不良，贫血等。
ALP 的代谢物 PPi、 PLP 和 PEA 升高也是 ALP 下降的一个目标。由于 PPi 检测本钱较高，并未广泛用于临床；血清或尿液中 PEA 含量升高并不是 HPP 的特异性目标；PLP 升高可见于牙齿型 HPP，也与儿童型 HPP 严峻性密切相关。
婴儿型 HPP 由于骨矿化受损引起血钙和血磷水平升高，这将会引起甲状旁腺激素 PTH 排泄缺乏。这将也是确诊头绪之一。
（2）基因学检测
ALPL 基因剖析将是 HPP 确诊的重要办法，特别适用于临床表现以及实验室检测对既往生育 HPP 婴儿的孕妈妈无法确诊时。骤变位点的筛查是比血清 ALP 活性检测更牢靠的目标，但也应该留意某些新骤变类型的发作。
（3）产前确诊：现在还没有清晰研讨标明产前确诊有助于 HPP 的筛查。
（4）印象学查看
X 线查看评价骨矿化不全和佝偻病的严峻程度。在围生期致死型 HPP 患者可见到骨结构的彻底缺失。婴儿型和儿童型 HPP 的临床表现杂乱，详细可见到：严峻的广泛的骨量缺失、成长板发育反常、骨折；头颅 X 线查看可见到：颅骨矿化不全兼并骨缝增宽等。成人型 HPP 可见股骨假性骨折、软骨钙质冷静、骨量削减等。在成人或许儿童患者，部分或许全身 MRI 扫描有助于发现骨结构的前期改动或骨骼肌肉体系炎症征象。兼并缓慢痛苦的 HPP 患者，MRI 查看可见长主干骺端部分充血或水肿。肾脏的超声查看可发现肾结石或肾脏钙质冷静。
（5）骨密度查看
简直无证据标明骨密度有助于 HPP 的确诊。由于成年型 HPP 患者骨密度下降，简单误诊为骨质疏松乃至会运用 HPP 忌讳的双磷酸盐类药物医治。Girschick 教授等对 6 例儿童型 HPP 患者随访四年发现，BMD 查看 Z 值会有升高趋势。Girschick 教授研讨还发现，松质主干骺端矿物质含量增多的一起桡骨远端的皮质骨显着矿化缺乏。因而，BMD 的确诊价值仍有待进一步研讨。
（6）安排病理学查看
除了牙齿型 HPP 外，简直一切的患者骨安排学查看均可见矿化缺乏、骨小梁微细结构改动；生成 TNSALP 的成骨细胞、软骨细胞等均存在，但 TNSALP 活性仍显着下降乃至彻底消失。
医治
现在尚无可以治好 HPP 的办法，临床大多针对骨折、痛苦、肾脏功用受损等症状进行医治，而且需求多科室归纳医治。医治的首要准则就是，防止运用 HPP 忌讳或许有潜在损害的药物，比如说双磷酸盐或许大剂量维生素 D。
（1）一般医治
高磷酸盐血症患者约束饮食中磷酸盐摄入有利。关于有成长缓慢的儿童，应确保足够的养分摄入。维生素 D 的摄入按惯例引荐量即可，大剂量维生素 D 的摄入可加剧婴幼儿 HPP 患者高钙血症；一起防止 1,25-(OH)2D3 等维生素代谢物的摄入，由于该类物质可增加肠道磷的吸收。在任何年岁均引荐进行惯例的体育锻炼，但骨折发作危险较高的患者应防止体育活动。一些患者可进行恰当物理医治。
虽然不引荐长时间大剂量运用非甾体类抗炎药，但连续运用可以缓解儿童型 HPP 患者缓慢痛苦和缓解炎症反响。由于 PLP 代谢反常，新生儿致死型 HPP 患者常发作惊厥。部分此类患者对维生素 B6 或吡哆醇医治有用，但这意味着患者预后或许会更差。
与传统骨折疏松不同，HPP 患者发作骨质疏松是由于骨矿化缺乏而非过度骨吸收，忌讳运用双磷酸盐类药物，由于该类药物具有 PPi 样结构可以进一步按捺 TNSALP 活性。重组人甲状旁腺激素的运用可有用阻挠成人型 HPP 患者跖骨发作应力性骨折。
（2）骨髓移植
部分婴儿型 HPP 患者进行骨髓移植后，可见到显着获益。2003 年，Whyte 教授对一位 8 个月婴儿进行骨髓移植后随访 3 个月，现已见到骨矿物质含量进步。2007 年报导，对一例 9 个月大婴儿进行骨片和成骨细胞移植移植后，随访 7 年临床症状继续缓解。类似的病例报导还许多，但这些均阐明骨片移植或许骨髓移植对缓解婴儿型 HPP 患者症状效果显著。
（3）酶替代疗法
2008 年，TNAP 重组蛋白（Asfotase alfa，开始命名为 ENB-0040）医治形式小鼠的 HPP 取得了成功，随后此种医治办法引起了广泛的重视。Whyte 教授首要宣布 HPP 儿童患者 ENB-0040 医治的 2 期临床试验成果：该研讨共归入 11 例年岁在 2 周到 3 岁之间 HPP 患者，其间 10 例完结 6 个月医治、1 例完结 1 年医治周期。这些研讨目标均具有典型症状：在出世 6 个月内呈现成长发育缓慢、严峻矿化缺乏、骨折等。
一次静脉打针 ENB-0040（剂量为 2 mg/Kg）后，1 mg/Kg ENB-0040 皮每周三次进行下打针，根据症状缓解状况剂量最多增至 3 mg/Kg。医治 24 周内，除了一破例其他患者骨骼状况显着缓解：骨矿物质含量增多、骨折愈合、变形缓解；医治 6 个月后，9 例患儿佝偻病胸愈合；医治 48 个月后，血钙、磷仅具有较小动摇；在开始医治的六个月内，肾钙质冷静无显着改进；无药物过敏或药毒性等相关临床表现。
2014 年，Whyte 完结了 3 年随访（在此期间，ENB-0040 更名为 Asfotase alfa）。期间 1 例患者死于败血症，余患者骨矿物质含量显着增加，医治初期一切患者均需呼吸支撑，三年后仅有一例患者需求呼吸支撑。3 年生存率为 90%。
现在对 HPP 的研讨已取得了很大开展，可是跟着人类对遗传性疾病机制的不断探究和知道，咱们愈加等待可以从分子水平愈加清晰的解说 HPP 发作开展的机制，并从致病的本源找到医治办法。
