编者按：2018 年 7 月 13 日，我国医生协会内排泄代谢科医生年会（CEAAC）举行期间，默克环绕「归纳办理降糖医治的战略与实践」举办了一场研讨会。会议约请中南大学湘雅二医院周智广教授和天津医科大学代谢病医院陈莉明教授联袂掌管，华中科技大学同济医学院隶属协和医院陈璐璐教授、首都医科大学隶属北京向阳医院王广教授、四川大学华西医院童南伟教授、天津医科大学代谢病医院常宝成教授和同济大学隶属第十人民医院曲伸教授针对我国 2 型糖尿病（T2DM）的归纳办理、降糖战略宣布了精彩讲演。现撷取精华内容，以馈读者。
降糖柱石：二甲双胍——改进能量失衡带来多重获益
陈璐璐教授以为，能量失衡在现代人许多疾病发病中扮演重要人物。二甲双胍经过激活 AMPK，抑组成促分化，改进能量失衡，进而带来降糖与汗水管获益。
1、二甲双胍有很多汗水管获益的临床研讨，掩盖人群广泛，包含糖尿病前期、新确诊 T2DM、胰岛素医治的 T2DM 以及 T2DM 兼并大血管并发症的患者（图 1）。
图 1. 有汗水管获益的降糖药中，二甲双胍改进汗水管结局的人群掩盖最广泛
2、二甲双胍是降糖作用最强的口服降糖药之一，其 HbA1c 降幅达 1%～2%。
研讨标明，基线 HbA1c 挨近 9% 的新确诊患者，运用二甲双胍单药 2000 mg 可使近 70% 的患者合格（图 2）。
图 2. 基线 HbA1c 挨近 9% 的新确诊患者：二甲双胍单药 2000 mg 可使近 70% 的患者合格
3、在 2017 版《我国 2 型糖尿病防治攻略》中，二甲双胍再次被着重应该首选，并且是单药首选；不管单药、二联、三联或胰岛素医治，二甲双胍应保留在糖尿病全程医治的计划中（图 3）。
图 3.《我国 2 型糖尿病防治攻略（2017 年版）》降糖途径
升级版格华止®：格华止®XR——打破瓶颈，优异作用
王广教授指出，大型研讨奠定了二甲双胍一线首选位置，并被全球各威望攻略引荐为 T2DM 的医治柱石。但是，胃肠道症状与屡次给药均会导致患者依从性下降，然后约束二甲双胍用到最佳剂量 2000 mg/天。格华止 ®XR 的呈现，打破了上述瓶颈，这归因于其多重优势：
1、具有一起专利技能的原研药，是仅有二甲双胍缓释片的仿制品一起性点评参比剂。
格华止 ®XR 选用一起的立异缓释技能——GSD 双相控释体系，可有用操控药物缓慢开释，削减对胃肠道的影响，且长时间保持医治血药浓度。研讨发现，国产缓释片的体外开释度显着低于格华止 ®XR（图 4）。
图 4. 国产缓释片的体外开释度显着低于格华止®XR
2、显着削减胃肠道不良事情发作率达 50%。
一项美国回忆性研讨显现，与二甲双胍一般片比较，格华止 ®XR 可使胃肠道不良事情发作率削减 50%。从一般片转变为格华止 ®XR，胃肠道不良事情发作率可下降 50%。亚洲研讨则标明，格华止®XR 用于亚洲人群，高达 96.68% 的患者无胃肠道不良事情发作。我国研讨发现，关于不能耐受二甲双胍一般片的患者，替换为格华止®XR 可以进步胃肠道耐受性（图 5）。
图 5. 我国研讨：关于不能耐受二甲双胍一般片的患者，替换为格华止®XR 可以进步胃肠道
3、一天一次降糖作用与一天屡次格华止一般片适当。
CONSENT 研讨标明，关于我国新确诊 T2DM 患者来说，一天 1 次的单药格华止®XR 2000 mg 与一天 3 次的格华止一般片 2000 mg 作用适当，可使 HbA1c 下降约 1.6%，合格率近 70%，依从性高达 96.6%。
4、以下患者可考虑运用格华止®XR：
新确诊，适用二甲双胍医治的 T2DM 患者。
正在服用二甲双胍，但不能耐受胃肠道反响的 T2DM 患者。
正在服用二甲双胍，但期望一天一次，期望进步依从性的 T2DM 患者。
降糖新秀：卡格列净（怡可安®）——减入促排，心肾皆怡
童南伟教授标明，我国糖尿病管控方式严峻，归纳办理合格率低。新式降糖药 SGLT2 按捺剂卡格列净（怡可安®）为糖尿病患者医治带来了更多挑选。其作用优势体现在以下方面：
1、立异机制：卡格列净按捺 SGLT2 & SGLT1，减入促排，两层降糖，每天排糖高达 100 g
卡格列净挑选性按捺肠道 SGLT1，削减葡萄糖吸收；高度按捺肾脏 SGLT2，添加尿糖排泄，发挥「减入促排」，两层降糖作用。卡格列净 24 小时尿糖排泄量高达 100 g，适当于丢掉 400 kcal 热量，在同类 SGLT2 按捺剂中，有着杰出的尿糖排泄体现，进而带来更佳的降糖、减重作用。
2、临床作用：降糖、降压显着；减重作用优于 GLP-1 受体激动剂
从 FDA 说明书可见，去安慰剂效应后，卡格列净 100 mg、300 mg 别离下降 HbA1c 0.91%、1.16%，且基线越高，降幅越大；别离下降体重 1.9 kg、2.9 kg，下降收缩压 3.7 mm Hg、5.4 mm Hg；且卡格列净在下降餐后血糖方面，因其按捺 SGLT1 的一起机制，有着更佳的体现。
III 期临床研讨发现，卡格列净联合二甲双胍医治 104 周，继续减重>4%。与 GLP-1 受体激动剂比较，9 个月卡格列净医治组减重起伏更大且更耐久。
3、长时间获益：CANVAS 研讨及实在国际研讨均一起证明卡格列净心肾双获益
CANVAS 研讨发现，卡格列净显着下降首要汗水管不良事情危险（图 6）。包含 30 万例 T2DM 患者的实在国际 CVD-REAL 研讨中，卡格列净运用最多，约为 53%。成果显现，SGLT2 按捺剂使全因逝世危险下降 51%，心衰住院危险下降 39%。而超越 70 万例患者的实在国际研讨 OBSERVE-4D 显现，与其他类别降糖药比较，卡格列净下降患者心衰住院危险 61%，下降确诊 CVD 人群心衰住院危险 56%。CANVAS 研讨也发现，卡格列净可为 T2DM 患者带来显着肾脏获益（图 7）。最新 ADA 及 CDS 糖尿病攻略均引荐 SGLT2 按捺剂卡格列净具有汗水管和肾脏获益。
图 6. CANVAS 研讨：证明卡格列净显着下降首要汗水管不良事情危险
图 7. CANVAS 研讨：卡格列净为 T2DM 患者带来显着肾脏获益
4、安全评价：卡格列净整体安全性和耐受性杰出
Ⅲ期临床研讨、CANVAS 研讨及 meta 剖析标明，卡格列净的整体安全性和耐受性杰出。关于 SGLT2 按捺剂的截肢发作率，各研讨成果不一起。OBSERVE-4D 研讨显现，与非 SGLT2 按捺剂或同类 SGLT2 按捺剂比较，卡格列净均不添加膝关节以下截肢危险（图 8）。
图 8. OBSERVE-4D：卡格列净不添加膝关节以下截肢危险
5、临床运用：远景宽广
纪立农教授在其宣布的文章中指出，未来糖尿病医治途径以改进 CVD 和逝世结局为中心，统筹血糖操控，二甲双胍和具有改进糖尿病人群汗水管病变的降糖新药 SGLT2 按捺剂应该成为糖尿病医治计划的中心根本药物。研讨证明，卡格列净降糖减重，立刻获益看得见；长时间汗水管及肾脏获益显着。因而，关于 T2DM 血糖操控欠安兼并超重/肥壮、冠心病或心衰病史、蛋白尿的患者，应尽早启用卡格列净。卡格列净惯例一天一片 100 mg，早餐前口服，患者依从性佳。
防治微血管并发症：DR 和 DKD 的一起机制与临床办理
常宝成教授探讨了糖尿病视网膜病变（DR）与糖尿病肾病（DKD）的一起发病机制与办理战略。他指出，DR 和 DKD 是常见的糖尿病微血管并发症，具有一起的微循环发病机制，其病理改动进程包含：氧化应激炎症引起微血管损害，内皮功能障碍，进而基底膜增厚和血管渗漏。跟着 DR 病况发展，呈现白蛋白尿和严峻肾病的份额也逐步添加。Meta 剖析提示，DR 是猜测 T2DM 患者 DKD 的有用方针。《我国 2 型糖尿病防治攻略（2017 年版）》指出，DR 兼并微量白蛋白尿可作为 DKD 的辅佐确诊方针。
DR 和 DKD 在 T2DM 确诊时就应进行初次筛查，并随后定时筛查，以削减失明或终晚期肾病危险。而早在高血糖呈现之前，微循环功能障碍已呈现，提示应尽早发动对微血管的维护。关于糖尿病患者来说，根底医治贯穿糖尿病一直，一旦确诊 DR 和 DKD，发动维护微血管医治如羟苯磺酸钙。羟苯磺酸钙可以削减血管渗漏，改进微循环，然后改进眼底病变，削减白蛋白尿，推迟 DR 和 DKD 的发展，是糖尿病微循环病变患者的血管维护剂（图 9）。
图 9. Meta 剖析：羟苯磺酸钙显着改进 DR 临床症状
晚年人抱负的餐时促泌剂：米格列奈——直击病理中心，直达降糖方针
曲伸教授介绍，康复早相胰岛素排泄是遏制糖代谢紊乱的病理中心。《我国 2 型糖尿病防治攻略（2017 年版）》引荐二甲双胍之后的首选联合用药即为胰岛素促泌剂。但是，传统促泌剂难以纠正早相胰岛素排泄缺点，且简单诱发低血糖。米格列奈（快如妥®）作为新一代速效型生理形式胰岛素促泌剂，可有用康复早相胰岛素排泄，并具有以下临床优势：①强效降糖：米格列奈显着下降餐后血糖，长时间运用继续下降 HbA1c，更显着改进血糖动摇；②安全保险：米格列奈低血糖发作率与安慰剂类似，低于瑞格列奈，在晚年患者（≥ 65 岁）中低血糖发作率与<65 岁人群无显着差异（图 10）；③肾功能不全患者相同适用：兼并肾脏疾病的 T2DM 患者运用米格列奈不添加低血糖危险。④不依赖 P450 酶系代谢：米格列奈首要经 UGT1A9 和 UGT1A3 代谢，药物相互作用危险小。综上，米格列奈是晚年 T2DM 患者的首选促泌剂。
图 10. 米格列奈医治晚年患者（≥ 65 岁）低血糖发作率与<65 岁人群无显着差异
结语
二甲双胍一线首选位置无可撼动，而格华止®XR 立异工艺为 T2DM 患者带来了更多挑选。卡格列净联合二甲双胍，可完成强效降糖保心护肾的远期意图。在 DR 和 DKD 防治方面，前期运用血管维护剂羟苯磺酸钙可改进医治结局。米格列奈有用康复早相胰岛素排泄，是晚年人抱负的餐时促泌剂挑选。
