【编者按】回忆十年，咱们目击了他汀类药物在医治血脂反常上空前的成功！经过孟德尔随机化、人源单克隆抗体、基因医治、RNA靶向和动脉粥样硬化脂蛋白（而不是低密度脂蛋白胆固醇）进行靶向定位，都推进了血脂反常医治的进程。
本文是NATURE杂志“DECADE IN REVIEW”系列之血脂反常，约稿作者是来自阿姆斯特丹大学学术医学中心血管医学系主任、内科学教授John J. P. Kastelein，就研讨和医治的十年开展作出扼要概述。现将全文编译如下，与读者共享。
一、奠基者——他汀类药物
1994年11月16日，Terje Pedersen在美国特克萨斯州达拉斯市的美国心脏病学会科学会议上初次发布了北欧人的辛伐他汀生计研讨的效果。那时，他自己并没有意识到，他的研讨创始了他汀类药物医治的新纪元。
20年后的今天，他汀类药物是使用最广泛的处方类药物，至今没有药物在对血脂反常的作用上优于他汀类药物。如磷脂酶抑制剂、胆固醇酯转运蛋白（CETP）、胆固醇的吸收、过氧化物酶体增殖激活受体激动剂、甲状腺素受体和尼克酸，都有毒性或许无益于预后。
可是，并非这十年来都是他汀类药物在血脂反常的医治上鹤立鸡群！
二、十年开展
2003年，Boileau及其搭档们在编码前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型（PCSK9）的基因上，对宗族性高胆固醇血症相关的位点进行基因定位。但Boileau等万万没想到该研讨发现，能够演变成时下最有用的降脂药——循环PCSK9的单克隆抗体。
回忆十年，以上两大发现极大地推动了血脂反常范畴的开展！
2004年，研讨的作者又进一步断定了他汀类药物在医治心血管疾病上的重要性，使得本来的假说——LDL胆固醇越少越好——直接变成医治上的中心准则。
Cannon及其合作伙伴经过PROVE‑IT研讨，很有说服力地证明了：在急性冠脉综合征（ACS）之后紧迫用药医治，80mg的阿伐他汀的预后参数优于40mg的普伐他汀，这些参数包含逝世、心肌梗死、不稳定性心绞痛和血管重建。
该研讨改变了ACS患者的医治办法。现在，在大多数国家的冠心病监护室，ACS发作后直接使用80mg的阿伐他汀现已成为惯例的临床途径。这个医治战略解救了很多冠脉疾病患者的生命，并且还有着防备复发的作用。
同样是在2004年，LaRosa及其搭档所主导的TNT研讨证明了：关于稳定型CAD患者，80mg的阿伐他汀剂量优于10mg。比较较于低剂量的阿伐他汀，高剂量下降了22%的首要结尾（首要心血管工作的发作）。
TNT研讨还能够进行许多二级研讨，能够借此进一步了解他汀类药物医治期间的肾功能改变，以及低LDL胆固醇水平的临床安全性。并且，不良临床预后的削减与简直一切的基准患者特征的改变无关，包含LDL胆固醇水平自身的改变。
2008年，经过JUPITER实验，这些“他汀准则”也适用于一级防备的规模。Ridker等纳入了C-反响蛋白升高但没有CAD的患者作为研讨目标，效果证明了：与安慰剂对照组比较，每日20mg的瑞舒伐他汀能够强有力地下降首要不良心血管工作的发作率。
并且，在其他亚组中也发现了药物的有用性，包含女人组和男性组、晚年组和青年组、吸烟组和不吸烟组、有和无代谢综合征组。更重要的是，JUPITER实验的效果凸显了炎症、血脂反常和动脉粥样硬化性血管疾病之间的联络，造就了时下可选择性抗炎医治战略的开展。
2006年和2008年别离宣布了一篇调脂相关研讨的文章，研讨人员都使用了时下最先进的分子生物学技能。
第一个研讨中，对有细微血脂反常的志愿者皮下给予小分子寡核苷酸，即mRNA，抗载脂蛋白B-100（apoB-100），发现一切动脉粥样硬化脂蛋白的水平都有所下降。这些效果促进了小分子RNA抑制剂、mRNA抑制剂和确定的核酸酶抑制剂（靶向血管生成素相关的蛋白3、apoB-100、载脂蛋白C-III、载脂蛋白α和PCSK9），这些都进入了一期临床或许进一步的临床研讨阶段。
可是，以上所说到的都只是冰山一角，信任接下来的十年将会涌现出更多的发现。
第二个研讨中，作者Stroes以及搭档初次提出使用概念验证性研讨对血脂反常进行基因医治，但该文章发布时并没有引起过多的重视。基因医治药物Glybera（Alipogene tiparvovec）能够促进餐后乳糜微粒的移除，这种颗粒可引起急性或潜在的致命性出血性胰腺炎相关的一系列综合征。
这种来自荷兰生物技能公司uniQure药物是第一种被西方国家同意用于任何适应症的基因医治产品。
自1994年以来，与下降LDL胆固醇相关的生物学、病理学和医治学范畴都有了很大的开展。在许多协会展现的大型孟德尔随机化研讨之后，才逐步清晰了CAD与载脂蛋白α、富含甘油三酯脂蛋白和残粒胆固醇之间的联络。
这些发现更新了咱们对动脉粥样硬化的了解，带动了全世界的研讨人员的热心，探求下降血脂蛋白的新办法。
此外，这些来自孟德尔随机研讨的效果，如Nordestgaard和 Kathiresan所展现的，质疑了HDL胆固醇和CAD之间的联络，这或许能够解说为什么时下升高HDL胆固醇水平的医治计划作用欠安。
比较之下，孟德尔随机化和干涉研讨都验证了下降LDL胆固醇水平的作用，起到医治血脂反常的作用。效果，研讨人员发现CETP、载脂蛋白α和富含甘油三酯脂蛋白都与动脉粥样硬化密切相关，继而探求能够安全下降这些蛋白水平还有载脂蛋白C-III和PCSK9的有用成分。
孟德尔随机化研讨已然成为时下研讨血脂反常医治药物开展的整合性研讨理论办法！
在曩昔十年的开展中，Stein及其搭档在2012年宣布了一篇名为“game changer”的文章。该研讨发现，无论是一般脂质水平的志愿者仍是有宗族性高胆固醇血症的患者，抗PCSK9的单克隆抗体都有用地下降了LDL胆固醇水平，超越60%。药物所展现的如此优异的安全性，得到了广阔临床医师的喜爱。
别的两个PCSK9抑制剂bococizumab and evolocumab相关的研讨也得到了相似的效果，并且这三种抗PCSK9单克隆抗体也现已处于III期预后实验阶段。
从Boileau及其搭档初次发现PCSK9到Stein及其搭档的研讨文章宣布。只是曩昔了9年！这迅猛的开展能成为实际，离不开重组DNA和抗体技能的劳绩。
从脂蛋白酯酶（LPL）基因的克隆到LPL的基因医治，笔者所带领的团队花了超越25年的时刻，比较之下，PCSK9为根底的技能开展上所获得的效果愈加光辉。
可是，PCSK9单克隆抗体的发现短期内对哪种患者最有优点呢？笔者有幸亲眼目击各种能够有用下降宗族性高胆固醇血症患者的LDL胆固醇水平的办法，这是一件十分振奋人心的工作。
从1986年的辛伐他汀实验到上一年的RUTHERFORD研讨中的evolocumab药物实验，已然完成了稳步降血脂——从9.6 mmol/l (371 mg/dl) 降到1.7 mmol/l (65 mg/dl)。
已然抗PCSK9单克隆抗体能够将LDL胆固醇降到这样的程度，现已基本上能够治好宗族性高胆固醇血症患者。实际上，尽管完成了LDL胆固醇水平的下降，可是起伏过大，乃至呈现低于正常人群的状况。十年前，恐怕也没人有胆略能够预料到今天的效果吧！
三、结语
凭仗以上所说到的效果，咱们有理由信任在接下来的十年里，新式的小分子化学物、单克隆抗体和RNA技能将改变血脂反常的医治办法，步入自1994年以来的第2次快速开展期。
或许在不远的将来，咱们能够完全铲除血脂反常以及后续的动脉粥样硬化性血管疾病！
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