非霍奇金淋巴瘤自体干细胞移植 BLOOD：自体干细胞移植后复发经典霍奇金淋巴瘤的医治

来源：网络 2020年10月29日 19:54 作者：fashion 非霍奇金淋巴瘤自体干细胞移植患者抑制剂

尽管大部分经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）规范医治效果很好，但一部分有 B 症状、大包块、发展期和结外危害的患者很易复发。美国的 Alinari 教授是闻名的血液学专家，近期在 BLOOD 杂志系列文章「HOW I TREAT」中以 3 例经典病例为前言，介绍了自已医治自体造血干细胞移植（ASCT）后复发 cHL 的经历。

cHL 一线化疗计划包含 ABVD、Stanford V 和 BEACOPP，5 年生计可达 80%，难治/复发患者 ASCT 医治后无病生计（PFS）至少可达 40%。但 ASCT 后仍有高达 50% 的患者复发，复发危险要素包含：以往化疗计划数目、ASCT 前抢救性化疗经 PET/CT 证明未到达完全缓解（CR）、缓解时刻缺少 1 年、膂力状况评分＜90 和结外劳累。

近年 ASCT 后复发患者总生计（OS）由 1 年进步至近 2 年，这与新的医治办法有关，此处以 3 份病例别离阐明原发难治 cHL 患者的移植挑选、ASCT 后高危患者的稳固医治以及 ASCT 后难治/复发患者的特别医治。

病例一

1. 医治通过

22 岁男性，经 PET/CT 确诊 IIA 期非大包块 cHL，累及双侧颈部淋巴结和纵膈，给予 ABVD 计划化疗，2 周期后取得部分缓解（PR），除右颈部淋巴结仍有活性代谢残留外余淋巴结皆缓解。3 个周期后右颈部触及新的淋巴结，4 个周期后经 PET/CT 证明右颈部新发淋巴结，原残留淋巴结代谢活性增加。

再次活检证明仍为 cHL，承受 2 周期 GVD 计划医治后走 ASCT，预处理计划 BEAM。ASCT 后走劳累区域放疗（IFXRT），给予右颈淋巴结区 30 Gy 放疗，然后给予 Brentuximab vedotin 医治。

2. 原发难治 cHL

有研讨标明对化疗灵敏的难治/复发 cHL 患者经 ASCT 医治后，无事情生计（EFS）和 PFS 改进更显着；现在没有随机研讨证明化疗耐药难治/复发 cHL 患者是否相同获益，只要几项回忆性研讨证明大剂量化疗联合 ASCT 能够部分战胜耐药。

3. Brentuximab vedotin

Brentuximab vedotin 是抗微管药甲基奥瑞他汀与抗 CD30 单克隆抗体藕合物，FDA 同意用于 ASCT 后复发 cHL 或运用过 2 种化疗计划的 cHL，运用办法 1.8 mg/kg，每 3 周一次，最大 16 个周期，毒副反响包含中性粒细胞削减、血小板削减和外周神经病。

有研讨标明，Brentuximab 医治总反响率（ORR）可达 75%，CR 率 34%，医治继续反响者的特征是年青、初诊时为前期的 cHL 复发和肿瘤负荷小。因为 Brentuximab 医治 ASCT 后复发/难治 cHL 的 ORR 十分高，Alinari 教授一线引荐患者挑选 Brentuximab 医治，取得 CR 者，特别是年青低危险的前期患者，能够挑选调查，不再承受稳固医治或异体 SCT。

最近有大型 III 期研讨标明 ASCT 后的高危 cHL 给予 Brentuximab 稳固医治，能够显着改进 2 年 PFS。所以关于原发难治、1 年内复发或结外劳累者在 ASCT 后 1-2 个月应开端 Brentuximab 稳固医治。

病例二

1. 医治通过

34 岁女人 1996 年确诊 IIIB cHL，承受 MOPP/ABV 医治 6 周期，获 CR。6 个月后纵膈复发，承受 DHAP 计划 2 周期，然后走 ASCT，再次 CR。2000 年左颈淋巴结活检证明 cHL 复发，患者回绝承受异基因 SCT，承受了如下医治：

2000 年 3 月：左颈部增大淋巴结 IFXRT

2007 年 4 月：每周一次吉西他滨共 6 个月，医治纵膈内危害

2007 年 10 月： ESHAP 共 6 周期

2008 年 6 月：纵膈危害行 IFXRT 医治

2009 年 6 月：胸骨新发危害, 活检证明 cHL，未医治

2010 年 2 月：每周一次长春瑞滨共 9 个月

2011 年 12 月：Brentuximab 医治 6 周期

2012 年 10 月：左下肺新发危害，再次 Brentuximab 医治 7 个周期，因外周神经病停用

2013 年 3 月-2015 年 6 月: 肺危害继续存在未医治

2015 年 6 月: 肺危害增大，活检证明仍为 cHL，参予临床试验承受派姆单抗医治

2. ASCT 后复发患者的医治挑选

ASCT 后复发且承受过 Brentuximab 医治的患者仍有许多医治挑选，以往研讨中证明有用的单药包含吉西他滨、长春碱、长春瑞滨、苯达莫司汀和脂质体阿霉素，有用率 30%~72%，可继续运用至效果最大或疾病发展。

关于伴有结外或器官危害、allo-HSCT 医治前需达最佳医治反响或操控症状的患者，应挑选联合医治计划：GVD、GemOx、ESHAP、GCD、GV、DHAP、GDP、ICE、IGEV、ASHAP 和 ChlVPPe ，ORRs 达 69%-100%。

但 ASCT 后是否应该运用上述联合计划稳固医治的数据缺少，大部分计划运用后 3 或 4 级骨髓按捺发生率更高，长时刻生计者二重癌发生率增加, 骨髓增生反常综合征（MDS）或是医治相关急性髓系白血病（t-AML）为剂量依赖性，多发于初始烷化剂和拓朴酶按捺剂医治后 2~8 年，抢救性化疗和 ASCT 预处理医治进一步增加 AML/MDS 危险。

因而 Alinari 教授引荐联合医治不宜持时过长（最多 4~6 个周期），且仅用于需求快速显着的医治反响时，也就是说只要当器官劳累、症状显着或为了异基因 SCT 前取得最佳医治反响时才考虑联合化疗。需求留意蒽环类药物的累积剂量，医治前需测定射血分数。

有用的新药包含：Brentuximab、纳武单抗、派姆单抗、雷那度胺、利妥昔单抗、依维莫司、伏立诺地和帕比司他。

医治挑选要依据医治意图和病况挑选：是为了延伸疾病操控时刻仍是要在异基因 SCT 前取得最佳医治反响；疾病的方位和规模、症状、患者年纪、合并症以及患者喜恶。

对无症状低负荷疾病可挑选调查；限制性疾病可挑选 IFXRT、单药化疗、联合化疗、节点按捺剂和免疫调理医治，也能够参与临床试验；不适合异基因 SCT 的患者，医治意图是以最小毒性操控疾病，因为重复医治可导致 t-AML 和 MDS。

对 ASCT 后复发的限制性疾病，IFXRT 能延伸缓解时刻，推迟姑息化疗，极小部分患者乃至能够到达治好。最或许获益 IFXRT 的患者是复发疾病经 PET/CT 证明为 I 或 II 期、危害限制于未曾放疗过的淋巴结且没有 B 症状。

3. 节点按捺剂和免疫调理医治

cHL 的恶性 RS 细胞表达高水平 PD-L1，能与表达 PD-1 的免疫效应细胞结合，躲避免疫反响，结节硬化型 cHL 中 9p24.1 扩增是导致 PD-L1 过表达的主要原因，有研讨以为 EBV 也增加 PD-L1 表达。几个 I 期临床研讨证明了 PD1 单抗派姆单抗和纳武单抗的有用性，现在正在 II 期研讨以证明 I 期成果。还有研讨证明了雷那度胺和利妥昔单抗对 cHL 的医治活性。

4. mTOR 按捺剂、HDAC 按捺剂和其它可用于 cHL 的药物

复发 cHL 患者依维莫司和 HDAC 按捺剂的医治反响率不逊于雷那度胺，但依维莫司会导致肺毒性，假如 cHL 具有肺部体现或因既往博来霉素、ASCT、IFXRT 或吉西他滨医治导致肺部并发症时，运用该药要分外留意。帕比司他是医治 cHL 活性最强的 HDAC 按捺剂，但与其它药物联合是否进一步增加效果需要进一步验证。

就象病例二一样，ASCT 后复发 cHL 的医治挑选许多，包含调查、IFXRT、单药或联合化疗和新药医治。Alinari 教授引荐一切复发 cHL 都应参与临床试验；无条件参与临床试验且既往曾承受过 Brentuximab 医治者引荐节点按捺剂，因其 ORR 很高；节点按捺剂失利后能够挑选单药或联合化疗，需依据疾病负荷和症状程度决议。无症状者应削减医治，可调查或 IFXRT，推迟呈现 MDS 或 AML 危险。

病例三

1. 病例介绍

32 岁男性确诊 IVB cHL，多个结外部位劳累，如骨髓、肝、肺、脾、T10 和 L4 椎体。承受 6 个周期 ABVD 医治，第 2 和 4 个周期后复查 PET/CT 阴性，但第 6 个周期后 PET/CT 发现肝脏新发危害和腹腔淋巴结增大，肝脏活检仍为 cHL，承受 3 周期 ICE 计划，然后走 ASCT。

18 个月后纵膈和腹部淋巴结复发，活检为 cHL，承受了 14 次 Brentuximab 医治，PET/CT 证明达 CR，然后走无关供者异基因 SCT，预处理计划为减低剂量计划（RIC）, 包含氟达拉滨、抗胸腺球蛋白和白消安。现移植后无 GVHD 无病生计 30 个月。

2. 复发 cHL 二次 ASCT 和异基因 SCT 的效果

第一次 ASCT 后的 cHL 仍有机会在二次 ASCT 后获益，但支撑数据有限，研讨标明第一次 ASCT 后缓解时刻超越 1 年者获益最大；第一次 ASCT 后复发患者还可挑选异基因 SCT；双份脐带血移植也或许是有用的医治办法；异基因 SCT RIC 前给予 Brentuximab 医治能延伸 PFS。

Alinari 教授对复发 cHL 并不惯例引荐二次 ASCT，但晚期复发且没有适宜供者时能够考虑，应留意医治相关 MDS 和 AML 危险。对较年青、有适宜供者、合并症少的患者，可行异基因 SCT，决议异基因 SCT 医治时要考虑多种要素，包含供者类型和匹配程度、患者年纪、合并症、化疗灵敏性、患者依从性、医治相关逝世率、长时刻 GVHD 危险，因而强烈引荐专业移植小组进行医治前评价。

考虑

尽管只要小部分 cHL 患者 ASCT 后呈现复发，但这部分患者医治比较困难，中位总生计只要 1~2 年。cHL 有多条调理通路反常，如 NF-kB、PI3K/AKT、mTOR 以及 CD30 和 CD40 相关信号途径、恶性 RS 细胞周围免疫细胞无效滋润等，针对上述途径的许多生物制剂正在临床研讨中，其间一些显现了医治活性，最有远景的是 Brentuximab 和免疫节点按捺剂。

对 ASCT 医治时存在高危危险者，引荐 ASCT 后予 Brentuximab 稳固医治，ASCT 后复发/难治、未承受过 Brentuximab 医治者引荐 Brentuximab；Brentuximab 之后的医治挑选包含临床试验、节点按捺剂、单药化疗、IFXRT 或调查。假如节点按捺剂的 II 期研讨能再次证明其高的 ORR, 则节点按捺剂应在 Brentuximab 后首选。

而联合化疗计划因为其毒性和继发 AML/MDS 危险，应在有症状、肿瘤负荷大、结外危害或异基因 SCT 时选用。假如有适宜供者，异基因 SCT 能延伸疾病操控时刻，但应考虑医治相关逝世、缓慢 GVHD 等危险。新医治手法包含运用靶向 CD30 的 CART 细胞，现在正在研讨中。

附：化疗计划组成

ABVD

阿霉素、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪

tanford V

阿霉素、博来霉素、长春碱、氮芥、长春新碱、依托泊苷、强的松

EACOPP

剂量递加博来霉素、阿霉素、依托泊苷、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松

GVD

吉西他滨、长春瑞滨、阿霉素

EAM

卡氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰