德国吉森市Giessen和Marburg大学医院内科的Ghofrani医生等进行了一项总述性研讨，宣布在近期的Eur Respir Rev杂志上，介绍了肺动脉高压（PAH）相关联合医治的概念，并剖析了PAH序贯联合医治（sequential combination therapy）和开端联合医治（upfront combination therapy）在临床实践中的运用。
概述
肺动脉高压（PAH）是一种杂乱的缓慢发展性疾病，其发病与多种病理机制相关，包含内皮素、一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）通路等（图1）。
肺血管缩短和相关的血管壁重塑，或许与PAH的发病机制相关。而肺血管疾病假如得不到及时的医治，很或许会可导致患者发作心力衰竭和逝世。
图1.与肺动脉高压发病机制相关的三种生物通路示意图。Endothelin pathway=内皮素通路； Nitric oxide pathway= 一氧化氮通路；Prostacyclin pathway=前列环素通路。
针对参加了PAH发病机制的多个通路，运用一种以上的药物进行联合医治，或许潜在地添加相关疗法对患者的每个或一切发病机制整体的影响，并因而而进步其医治成功率。
当时的PAH医治大多以这些通路中的一种作为医治方针。但在患者病况严峻或疾病恶化情况下，也可考虑多个通路一起联合医治。一般，PAH患者的联合医治能够相继开端（序贯联合医治），用以作为初始单药医治的强化医治；但有些患者也或许一开端就被给予两种或两种以上疗法的联合医治（开端联合医治）。
尽管联合医治一直是医治肺动脉高压的一个选项，但此前支撑这一选项的依据一般仅限于专家定见、临床经验及相关记载材料，缺少临床实验数据的支撑。
近年来，跟着来自随机临床对照实验（RCT）数据的增多，特别是序贯联合医治实验数据的增多，联合医治在最新更新的PAH医治程序中的引荐水平，现已发作了改变。
现在关于PAH联合医治的引荐主张
关于有症状、但急性血管反响实验阴性，或有症状、且急性血管反响实验阳性、但对钙通道阻滞剂医治反响欠佳的PAH患者，能够考虑对其进行针对PAH的靶向医治（PAH-targeted therapy）。
现在的PAH处理算法（例如在第五届国际肺动脉高压研讨会后更新的医治计划）主张，至少应对患者上述三大首要致病通路中的一个通路进行有针对性的医治（图2）。
针对内皮素通路的靶向医治，首要是通过内皮素受体拮抗剂等来完成，如波生坦，安贝生坦，或马西替坦（macitentan）等。而针对一氧化氮通路的靶向医治，首要是通过PDE-5抑制剂来完成，其间包含西地那非和他达拉非等。
此外，最近呈现的一种可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂—利奥西呱（riociguat），也首要针对该通路而发挥作用。
最终，针对前列环素通路的医治办法，首要包含依前列醇，伊洛前列素，曲前列环素及贝前列素等。
图2. PAH患者序贯联合医治的处理算法。显现引荐主张的分类及其依据水平。PAH=肺动脉高压；ERA=内皮素受体拮抗剂；PDE-5i=5型磷酸二酯酶抑制剂；sGCS=可溶性鸟嘌呤腺苷酸环化酶激活物；BAS=球囊房间隔造口术。
现在的医治算法标明，关于国际卫生组织（WHO）功用分级为III / IV级的PAH患者而言，假如其承受单药医治时的临床作用欠安或呈现病况恶化，则应考虑在其根底医治之外，再添加第二种靶向医治药物。
自第四届国际肺动脉高压研讨会（2008年）往后，跟着相关随机对照实验和荟萃剖析数据的进一步添加，第五届国际肺动脉高压研讨会（2013年）现已将其对PAH序贯联合医治引荐主张的依据水平上调至了现在的I-A级。
相反，支撑对PAH进行开端联合医治的依据，则依然首要是依据专家共同，和/或一些小型研讨、回忆性研讨，以及相关的注册数据研讨。因而，第五届国际肺动脉高压研讨会，将WHO功用分级为III / IV的PAH患者初始联合医治引荐主张的依据水平，评定为IIb-C级。
尽管相关攻略现已供给了一些序贯联合医治或开端联合医治引荐主张的依据水平，但在现已过同意，可用于PAH医治的药物之间，或许还会有更多的联合医治组合。而每一种这类组合的有用性及其安全性，都或许会有所不同，因而，在为PAH患者挑选适宜的医治计划时，细心评价每一种联合医治组合的现有依据，是适当重要的。
对当时序贯联合医治依据的评价
因为在相关的RCT规划中，纳入了多种的根底疗法，这使得有关PAH序贯联合医治的依据，近年有了显着的添加。
但曩昔针对PAH患者的短期随机对照实验，得出的成果并不共同。例如，一项荟萃剖析纳入了六个比较单药医治与联合医治临床作用的短期RCT，这些实验的研讨医治期从12周到16周不等。荟萃剖析成果显现，尽管调查到序贯联合医治可使受试者的运动才能略有改进；但其并没有表现出关于患者联合结尾事情中（包含临床恶化率或生存率），任一结尾事情的有利作用。
另一项纳入了七个临床实验的荟萃剖析研讨则显现，与单药医治相比较，联合医治与受试者运动才能和疾病恶化方面目标的改进相关联；但并不能使受试者的生存率得到改进。
为期16周的FREEDOM-C1实验和 FREEDOM-C2实验，是两个有关PAH患者在波生坦或西地那非医治根底上，添加trepostinil口服医治的临床实验。其研讨成果显现，联合医治关于受试者6分钟步行间隔（6MWD）的影响，无统计学含义上的显着性差异。此外，一项为期12周的，在波生坦医治根底上添加西地那非医治的研讨，也没有显现出对受试者6MWD 的有利作用。
FREEDOM-C1和FREEDOM-C2实验的上述发现，与另一项纳入了28个随机对照实验的体系回忆和荟萃剖析成果根本共同。
但是，新近的其它研讨成果则显现，与单药医治相比较，联合医治可为PAH患者供给有利的医治作用。例如，为期12周的PATENT-1研讨标明，与添加安慰剂医治相比较，在内皮素受体拮抗剂或前列腺素医治的根底上添加利奥西呱医治，可改进PAH受试者的6MWD。
而COMPASS-2实验是在西地那非根底上，添加波生坦医治PAH的一项长时刻研讨。尽管这项研讨没有到达其首要的研讨结尾：延伸患者至初次发病的时刻或呈现逝世事情的时刻。但依据该研讨所进行的一项探索性剖析标明，在西地那非根底上添加波生坦医治，可改进PAH患者在其添加医治后16周时的6MWD。
此前，已有较大的随机对照实验，将受试者医治后跟着时刻推移的发病率/逝世率，作为其首要结尾事情，以此来评价相关医治关于PAH患者长时刻预后的影响。
例如，来自SERAPHIN研讨（N = 317；均匀医治时刻2.2年）的亚组剖析成果显现，在长时刻承受PAH根底医治的布景下，添加马西替坦医治，可显着下降受试者呈现复合结尾事情（发病/逝世事情）的危险，其下降起伏到达了38%。在该研讨中，96%的受试者所运用的PAH根底医治为PDE-5抑制剂，其间首要是西地那非（图3）。
但与SERAPHIN研讨相反，COMPASS-2实验没能到达其预期的首要结尾，即延伸受试者呈现初次发病/逝世事情的时刻；而且与在西地那非根底上添加安慰剂医治相比较，添加波生坦只能使受试者呈现首要结尾事情（发病/逝世事情）的危险下降17%。
图3. Kaplan–Meier评价剖析图，显现添加马西替坦医治，关于在基线时已承受肺动脉高压根底医治患者发病率或逝世率（最为首要结尾事情）的影响。图注：Macitentan=马西替坦；Placebo=安慰剂；Time months=调查月数；Patients without the event %=无事情患者百分比；At risk n =有事情危险的患者数。
开端联合医治办法的运用
与序贯联合医治相比较，人们关于PAH患者选用开端联合医治所能带来的好处了解甚少；而且，与之相关的数据，首要来自于那些评价药物关于重度PAH患者影响的实验。
例如，BREATHE-2实验是一项双盲、安慰剂对照的前瞻性研讨（N = 33）。其比较了一线联合运用波生坦、和依前列醇，与依前列醇单用，关于重度PAH患者的作用与安全性。
该研讨成果显现，在研讨医治开端16周时，两个医治组受试者的血流动力学目标、运动才能和功用目标等，较其基线时均有改进。而且，与单药医治相比较，联合医治组患者的上述目标倾向于有更大的改进（但没有到达统计学含义）。
另一项触及23例患者的调查性研讨显现，与静脉运用epoprostanol单药医治相比较，长时刻（挨近30个月）选用波生坦和静脉用epoprostanol进行开端联合医治，可使受试者的6MWD和肺血管阻力目标呈现显着的改进；而且开端联合医治组患者的整体生存率也有改进的趋势。
此外，最近一项来自瑞典的研讨，对77例患者的病例材料进行了回忆性剖析。研讨成果标明，与单药医治相比较，开端联合医治（n=13）与受试者血流动力学紊乱的削减相关，但2组受试者在研讨第1、第2、或第5-年时的生存率之间，无统计学含义上的显着性差异。
AMBITION实验是一项多中心的、长时刻、随机临床实验，旨在比较安贝生坦和他达拉非开端联合医治，与该二药的单药医治，关于PAH患者的作用。估计该研讨的成果，将有助于添加人们对这种医治办法现在的了解。
但除此之外，还需求有进一步的研讨，来评价开端联合医治关于PAH患者长时刻预后的影响，以及该疗法所存在的优势，然后清晰其是否具有在临床推广运用的价值。
现在已有人提出，关于重度PAH患者可将三联开端联合医治作为其备选计划。而且，一项触及19例特发性或遗传性PAH患者的前瞻性研讨现已标明，选用静脉用依前列醇、波生坦、和西地那非的三联疗法医治，可使受试者的血流动力学目标、WHO功用分级状况，及6MWD等目标，较其基线时呈现显着的改进。
特别值得注意的是，在该研讨中，受试者的3年生存率到达了100%，而且通过3年的医治后，一切的受试者均到达了WHO功用分级I级或II级的状况。而依据预期，假如不选用该三联疗法，这些重度PAH患者人群的3年存活率仅为49%。
尽管因为该研讨的受试者人数较少，且为非随机的研讨规划，对其研讨成果的解说有必要慎重。但关于严峻的PAH患者而言，因为针对PAH一切三种发病通路进行靶向医治的开端三联疗法，能够从一开端就对患者一切的三个不同、但又堆叠的致病通路发生医治作用，所以，此类三联疗法能够获得其所调查到的杰出作用也家常便饭。
此外，关于特定的严峻PAH患者而言，不管其首要的致病通路是哪一种，靶向的开端三联疗法，都能够保证其首要的致病通路，从一开端就得到有用医治。因而，这也有助于解说该疗法何故能获得所调查到的良效。
施行序贯与开端联合医治的其他注意事项
跟着PAH序贯联合医治相关依据的添加，其或许会开端影响人们关于该病一线单药医治的挑选。在或许的情况下，应考虑到所选用的特定单药医治，是否会对患者将来选用联合医治时的成功率发生不良影响。
第五届国际肺动脉高压研讨会对PAH序贯联合医治的IA级引荐主张，或许会给人以一切的此类疗法均为IA级引荐的形象。而事实上，此类疗法中详细药物组合之间的依据水平，是有很大差异的。其间一些特定的药物组合，与另一些组合相比较，其依据水平更高，且作用更好，一切应优先选用。
患者的年纪和身体状况，或许也是对PAH患者进行医治时，需求加以考虑的一个重要因素。跟着患者病况的发展，及其WHO功用分级的改变，或许需求对患者的医治进行从头的评价。而关于较年青，且相对健康的患者，或许需求考虑前期选用较强力的计划，以期到达尽早起效和继续改进患者病况的意图。
现已清晰，关于那些现已在承受单药医治的PAH患者而言，要进一步进步其运动才能是很困难的，此即所谓的“天花板效应”。而这或许能够解说，在不同的相关临床实验中，何故会显现出不共同的成果。
此外，需求特别注意的还有，一些医治办法的组合是归于忌讳的，尤其是利奥西呱和PDE-5抑制剂的联用，更属清晰的忌讳症。
最终，因为预备承受联合医治的患者大多具有病况发展显着的特色，因而，当发动联合医治时，还有必要考虑患者从药物疗法转为移植手术时的过渡问题。而在转诊方面的任何延误，都或许会加重患者供体器官供给的缺少；并或许导致那些需求进行移植手术的PAH患者，呈现病况的临床恶化。所以，主张医生在考虑为患者发动序贯联合医治的一起，还要对患者是否合适施行移植手术进行评价。
综上所述，长时刻RCT研讨所供给的依据标明，针对PAH的特定联合医治，能够为此类患者供给一种有用的医治办法。现在以为，联合医治是PAH医治计划中的一个重要组成部分。往后，这一观念或许会影响医生关于该病一线医治的挑选决议，致使某些联合疗法成为其首选的医治计划。
而关于临床医生而言，细心评价现在这些越来越多的、与PAH联合医治相关的依据，以便为患者供给能够使其获得最好预后的医治计划，也是极其重要的。
