叶酸及维生素 B12 缺少是巨幼红细胞贫血的首要病因。
现在，因为饮食缺少导致的巨幼红细胞贫血大部分能够被纠正，而一些药物却能够经过搅扰叶酸及维生素 B12 代谢导致巨幼红细胞贫血。
下面就来让我们来看一下 NEJM 的文章，学习详细有哪些药物可导致包含巨幼红细胞贫血在内的临床疾病。临床医生用到这些药物时，要引起满足的警觉。
肿瘤药和免疫按捺
嘌呤及嘧啶类似物及拮抗剂作为肿瘤医治、免疫按捺、抗病毒等药物得到广泛运用。因为胸苷酸组成酶按捺剂效果不可逆，又被称为「自杀底物」。
这一类分子包含氟尿嘧啶和 5- 氟脱氧尿苷。两种都能够在细胞中掺入 5- 氟脱氧尿苷，然后按捺胸苷酸组成。抗代谢药物拮抗嘌呤或嘧啶，掺入到组成中的 DNA，然后按捺细胞周期 S 期的 DNA 组成。
参加胸腺核苷酸生物组成的二氢叶酸复原酶可作为抗肿瘤药物的靶点。此通路也适用于抗菌药物，如磺胺类药物。
硫唑嘌呤：免疫按捺剂，用于器官移植、本身免疫性疾病及炎症性肠病。
霉酚酸酯：免疫按捺剂，用于防备器官移植排挤，阻断磷酸肌醇脱氢酶然后按捺嘌呤组成；
甲氨蝶呤：二氢叶酸复原酶的直接按捺剂，经过阻断叶酸代谢直接按捺嘌呤合；
别嘌呤醇：用于医治高尿酸血症，可按捺黄嘌呤氧化复原酶。
培美曲塞：叶酸类似物，能按捺多种参加嘌呤和嘧啶组成的酶（胸苷酸组成酶、二氢叶酸复原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶及氨基咪唑 -4- 甲酰胺），常用于医治各种实体肿瘤，包含间皮瘤、肺癌、结肠癌、乳腺癌、头颈部肿瘤。运用亚叶酸能够下降培美曲塞的毒性而不影响其效果。
抗风湿药
嘧啶组成按捺剂也用于中、重度活动性类风湿性关节炎、银屑病性关节炎。
来氟米特：来氟米特及其代谢物特立氟胺，已同意用于多发性硬化，然后按捺双氢乳清酸酯脱氢酶。来氟米特可按捺 T 细胞应对和诱导 CD4 细胞从 Th1 型（促炎型）转变为 Th2 型。该进程能够调理 T 细胞参加许多与疾病相关炎症反响。
麻醉药
氧化亚氮：为一种麻醉用气体，越来越多被当作消遣性毒品广泛运用，可经过阻断维生素 B12 从复原方式转化为氧化方式，引起巨幼红细胞贫血。
在细胞质中，甲硫氨酸合酶需求经过复原方式的维生素 B12（甲钴胺）转化为同型半胱氨酸甲硫氨酸。与此进程相反，在线粒体中，氧化方式的维生素 B12（5′- 腺苷钴胺素辅酶）将甲基丙二酰辅酶 A（CoA）转化为琥珀酰辅酶 A。
在线粒体中，氧化亚氮可按捺甲基丙二酰辅酶 A 变位酶的活性，导致甲基化反响和 DNA 组成受阻。
酗酒
酒精摄入与巨幼细胞性贫血的发作有关，比方酗酒的人一般习惯于低叶酸饮食，一同，酒精也可按捺叶酸的肠道吸收、影响叶酸的代谢运用和肝脏对叶酸的吸取和贮存。
一般以为酒精不是经过二氢叶酸复原酶途径发挥上述效果，而是经过效果于肠粘膜，搅扰叶酸和维生素 B12 的吸收。维生素 B12 的吸收妨碍，或许是因为对胃黏膜的直接毒性效果，进而削减了壁细胞中内因子的发作。
乙醇相同可对骨髓中造血祖细胞的老练发作影响，这是因为乙醇可按捺 10- 甲酰四氢叶酸脱氢酶，此定论已在多个动物试验得到证明。
激素类药物
口服避孕药：影响叶酸吸收的机制尚存在争议。
避孕药能够部分按捺肠道多聚谷氨酰胺方式的叶酸降解。这也许能够解说为什么运用避孕药的妇女，在发作严峻因为叶酸缺少所造成的的临床症状之前叶酸水平是正常的，严峻的临床症状一般需求叶酸摄入缺少或吸收不良等原因与避孕药效应叠加之后才会发作。
抗癫痫药
抗惊厥药并不是巨幼细胞性贫血比较常见的病因，这是因为胃肠道对叶酸等重要营养物质的吸收具有巨大的储藏才能。因而，只要当一些额定要素显着影响了叶酸的吸收和吸取，才会使患者呈现显着的贫血及其他问题。
叶酸在血液中的运送需求转运蛋白的帮忙。阿司匹林能够下降叶酸与转运蛋白的亲和力。
与之类似，苯妥英及其他抗癫痫药物与叶酸结构类似，经过竞争性结合转运蛋白来削减叶酸的转运，引起血清叶酸水平下降。
苯妥英钠及其他抗惊厥药物：承受苯妥英钠及其他抗癫痫药的的人叶酸水平显着下降，与之不同的是服用避孕药的妇女则不会呈现叶酸水平下降。
非那西丁：好像不会对叶酸代谢途径发作任何影响，也不会影响叶酸的分泌。大多数抗癫痫药物可添加肝微粒体酶的活性，该效果使叶酸运用添加，然后导致血清叶酸水平下降，一同，也可激活肝药酶，使叶酸的分化添加。
此外，抗癫痫药物会显着削减叶酸在肠道中的吸收。肠粘膜吸收叶酸转运首要依靠自动运送进程，甲基四氢叶酸比其他方式的叶酸更简单吸收也证明了这一点。
因为多种抗癫痫药效果机制各不相同，这些药物对肠粘膜吸收叶酸的直接效应也不太或许彻底相同，比方可经过继发性自动运送，包含「溶剂拖曳」（水分子经过浸透被重吸收时叶酸可随水分子一同被转运，而不是经过离子通道或离子泵）、钠交流及肠道 ATP 酶的效果。
因为抗癫痫药物与叶酸结构的类似性，提示这些药物医治效果的部分机制也或许是因为其作为叶酸类似物的活性。值得注意的是，苯妥英钠及其他抗癫痫药物已被发现能够引起免疫按捺，乃至骨髓按捺。
此外，有报导显现癫痫患者运用叶酸后癫痫发作频率添加，低叶酸水平与操控癫痫得到更好的操控有关。
抗生素及抗疟药
不同物种的二氢叶酸复原酶对某些叶酸类似物亲和力不同，一些叶酸类似物依据这一原理发挥医治效果。
甲氧苄氨嘧啶、乙胺嘧啶：可分别用来医治各种细菌及原虫感染。甲氧苄氨嘧啶在结构上与叶酸不同较大，生化依据显现，这种结构上的差异使其与细菌二氢叶酸复原酶亲和力最大，而与哺乳动物二氢叶酸复原酶亲和力最小。
甲氧苄氨嘧啶结合的二氢叶酸复原酶表位与甲氨蝶呤不同，仅在特殊情况（如感染人类免疫缺点病毒的患者一同运用其他 DNA 按捺剂时）下才会搅扰人类酶的效果。
甲氧苄氨嘧啶及乙胺嘧啶常与磺胺类药物合用。磺胺类药物是对氨基苯甲酸的拮抗剂，对氨基苯甲酸是微生物叶酸的前体方式，不存在于人体内。
承受甲氧苄氨嘧啶和乙胺嘧啶医治的患者，因 DNA 组成受抑而发作巨幼红细胞改动，亚叶酸钙在不影响药物抗菌活性的情况下，能彻底反转这一效应。
叶酸和维生素 B12 缺少并发症
1. 高同型半胱氨酸血症
最严峻的并发症之一。
同型半胱氨酸是一种不存在于蛋白质中，具有神经毒性的氨基酸。其铲除进程需求叶酸参加，其转化为甲硫氨酸的进程受维生素 B12 的调理。
有研讨显现同型半胱氨酸在神经再生和凋亡的调理中起重要效果。其升高与多种病理进程有关，包含心血管疾病、胎儿神经管缺点、多种神经退行性疾病、宫内发育缓慢。
2. 抑郁症
机制为影响如单胺代谢产品等神经递质的组成。
医治
医治的要害是查明病因，断定引起患者巨幼红细胞贫血的药物是否有必要运用，有无其他药物能够代替。假如有必要要运用引起患者巨幼红细胞贫血的药物时，应保证患者摄入保足够叶酸和维生素 B12，这两种维生素均可经过口服弥补。
不管何种药物或特定机制引起巨幼红细胞贫血，正确理解导致巨幼红细胞贫血发作所触及的相关受阻生物化学进程非常要害，找到呈现异常的要害方位，运用药物加以纠正。运用任何能够导致 DNA 组成妨碍的药物时，医生都应警觉这些药物潜在的副效果。
嘌呤、嘧啶类似物或叶酸拮抗剂等起效快的药物有或许会敏捷导致贫血，而起效较慢按捺剂导致巨幼红细胞贫血的发作也会较慢。
假如药物导致贫血的机制与叶酸及维生素 B12 缺少无关，弥补这些维生素将不能纠正贫血。例如这些效应处于下流，则只要将该药物从医治计划中去除，才有或许纠正贫血。如有或许，运用除效果于叶酸拮抗途径以外的药物来医治疾病。
因而，影响叶酸及维生素 B12 代谢的药物可对身体机能发作许多改动，前期知道这些药物的副效果是防备不可逆并发症的要害。
