范可尼贫血（FA）是骨髓衰竭（BMF）的最常见遗传性原因，现已判定 18 个 FA 基因，其间 FANCA、FANCC、FANCG 和 FANCD2 最常见。FA 在儿童前期呈现进行性 BMF，此刻经过染色体开裂实验一般能够确诊。
FA 患者的造血干细胞基因毕生处于不断改动中，可发展为骨髓增生反常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML），杰出特征是染色体不平衡易位，导致拷贝数反常。此外 FA 患者发作实体瘤的危险也显着增加。
法国 Latour 教授在 BLOOD 杂志上以 3 份代表性病例共享了 FA 患者 AML 和 MDS 的相关发展以及其地点医学中心的造血干细胞移植（HSCT） 医治计划。
病例 1
一名 5 岁女孩依据宗族史确诊 FA，身材矮小，牛奶咖啡斑，染色体开裂实验阳性， FANCA 杂合性缺失。确诊时全血细胞计数（CBCs）和骨髓（BM）形状学及核型正常。随访（FU）首要是每 18 个月行骨髓检查。
5 年后发现染色体 1q 部分重复骤变（46,XX,dup(1)(q21q42)[20]），BM 形状学和 CBCs 仍正常。19 岁时患巨细胞病毒感染，血红蛋白 10 g/dL，中性粒细胞 0.5×109/L，血小板 88×109/L，BM 增生减低、无形状反常，细胞遗传学剖析显现呈现新的不平衡易位，导致 3q 部分重复骤变（46,XX,dup(1)(q21q42)[2]/46,sl,der(1)t(1;3)(p36;q21)[16]）。
病例 2
一名 15 岁女孩体现为中等程度再生障碍性贫血，血红蛋白 10 g/dL，中性粒细胞 1.2×109/L，血小板 40×109/L，腹部可见牛奶咖啡斑，染色体开裂实验阳性，骨髓增生减低，无核型反常。
患者承受雄激素医治，直至 12 年后怀孕。怀孕期间需求输血和血小板，正常临产一健康男婴。产后 6 个月 CBCs 康复至安稳状况，血红蛋白 10 g/dL，中性粒细胞 1.5×109/L，血小板 70×109/L。这以后失访，直至 43 岁时再次需求每月输血，骨髓检查增生减低、无形状反常，核型为 46,XX,i(7)(q10)[9]/46,idem,del(11)(q14)[3]。再次评价仍确诊为 FA，FANCA 缺失。
病例 3
一名 11 女孩，因 CBCs 减低、染色体开裂实验阳性确诊 FA，2 个 FANCG 基因杂合性缺失，骨髓增生减低、无形状反常。BM 核型和 7q、3q 探针 FISH 检查未发现克隆反常。患者每 6 周承受一次输血医治，拟行 HSCT，但没有匹配供者。4 年后清晰诱因血细胞计数改进，BM 形状学和细胞遗传学仍正常，染色体开裂实验仍阳性。
5 年后患者 21 岁时呈现全血细胞削减，血红蛋白 7 g/dL，中性粒细胞 0.5×109/L，血小板 27×109/L，骨髓显着增生，原始细胞 25%，确诊 AML，核型 46,XX,der(10)t(3;10)(q23;q26),der(13)t(1;13)(q10;p10)[20]，微阵列比较基因组杂交（aCGH）证明 1q 和部分 3q 获得性骤变，短 RUNX1 基因内缺失。
FA 中的克隆发展、MDS 和 AML
1. 发病机理和临床体现
FA 患者 MDS 发作率 11%～34%，AML 累积发作率 10%～37%，最常发作白血病的年纪是十几岁或青年。MDS 和 AML 的典型发展形式是获得性、非随机核型反常，与 BM 克隆发展相关。
典型新发易位，如 t(8;21), t(15;17) 和 MLL 易位不常见，不平衡易位和部分染色体臂重复或缺失骤变很常见，最常见反常是 1q 获得性骤变（指+1q）、3q26q29 (+3q)、−7q 和 RUNX1 基因 21q22 反常（RUNX1-abn），较少发作的骤变包含 5q、13q 和 20q 缺失，与 RUNX1 无关的基因骤变并不常见。
2. FA 遗传回复和体细胞嵌合体
FA 存在一种特殊状况，称作体细胞嵌合，应当与克隆发展相差异。体细胞嵌合源于 1 个骤变的 FANC 等位基因自然发作遗传回复，回复骤变细胞的功用得到批改，因而具有成长优势，成为造血的首要资源。HSPCs 的体细胞嵌合能改进或安稳血细胞计数，无需医治。未发作回复骤变的细胞能够克隆发展为 MDS/AML，体细胞嵌合不能阻挠实体瘤的发作。
确诊与随访
1. 选用 BM 监测 FA 克隆发展和肿瘤发展
FA 患者应惯例随访血细胞计数和 BM 形状学及细胞核型，以发现克隆发展（图 1）；此外短时刻内血细胞计数快速改动也反响了转化发作，应进一步评价 BM；BM 增生反常时，特别是儿童，要细心评价有无遗传性 BMF 和 MDS/AML 易感综合征。
+1q 和−7q 在传统核型剖析中简单检测，而+3q 和 RUNX1 的 21q22 位点反常则不易发现，因而 FISH、aCGH/单核苷酸多态性（SNP）及二代测序（NGS）有助于辨别杂乱染色体危害及藏匿危害。FISH 和 NGS 不能检测到小的克隆。
2. MDS 或 AML 患者应留意有无 FA
年青 MDS 或 AML 患者应留意有无 FA 或许，特别是具有一些特征，如宗族史、体魄反常、自然发作的染色单体开裂、不平衡的 1q、3q 和 7q 易位、惯例化疗的过度毒性等。MDS/AML 阶段时 FA 确诊在技术上较为困难，特别是化疗后。剖析非造血干细胞对交联剂的灵敏性（如皮肤成纤维细胞）有助于确诊。临床应依据是否有 FA 的或许来决议化疗剂量。
图 1 怎么确诊与医治 FA 患者的 MDS 和 AML
成果、办理与医治
1. FA 患者 MDS/AML 的成果
研讨显现传统细胞核型剖析有一个细胞遗传学克隆时就界说为克隆性，具有反常克隆的 FA 患者 5 年总生计（OS）40%，而无克隆改动患者 OS 率 90%，无克隆改动、形状学确诊 MDS 的患者 5 年 OS 率 9%，既有形状学反常又有克隆改动的患者 5 年时悉数逝世。形状学和克隆都对生计有影响，二者联合时尤甚，但形状学较细胞遗传学猜测不良结局的效果更强。
2008 年有研讨显现 FA 患者具有 MDS 或克隆反常时承受移植医治，中位随访 4 年 10/11 患者存活且无疾病体现，显现 HSCT 或许使患者获得长生计。近期研讨显现 FA 患者即使已发展为白血病，HSCT 仍可使患者获得长时刻缓解。现在 HSCT 是 FA 患者发作 MDS 和 AML 时仅有的清晰医治，长时刻 OS 率可达 30%～40%。
2. HSCT 习惯证
有匹配供者时，假如没有克隆发展，但患者需求输血支撑时是进行 HSCT 的合适时刻；患者有体细胞嵌合时、无严峻再障或预后不良的克隆改动时不需求 HSCT。FA 患者呈现克隆发展需行 HSCT 医治的状况包含 AML/MDS、显着的病态造血、预后不良细胞遗传学反常（图 1），不良预后改动包含−7q、+3q、杂乱核型和 RUNX1-abn。
+1q 是很常见、很早呈现的染色体反常，但一般无骨髓病态改动，好像与快速转化无关。其它反常如−5q、−11q 和−20q 比较罕见，不认为是预后不良反常。假如仅仅孤立的染色体反常，无严峻病态改动或血细胞削减，能够依据患者状况推迟 HSCT，但需求亲近随访（图 1）。
3. FA 患者行 HSCT 的特殊性
既往研讨显现 FA 行 HSCT 医治时，预处理计划毒性极为显着，自此提出减低剂量预处理，成果很好。近年不光有同胞供者，匹配的无关供者、不匹配供者、脐血及半相合供者都测验用于临床。
关于获得性再障行匹配同胞或无关供者移植时， BM 干细胞优于外周血干细胞（PBSCs），由于 PBSCs 发作严峻缓慢 GVHD 危险更高。PBSCs 和缓慢 GVHD 是导致第二肿瘤和逝世的高危险要素，因而引荐 FA 患者以 BM 作为干细胞来历，GVHD 的防备常运用环磷酰胺联合麦考酚酯。
４. 移植前细胞减灭的效果
发作 MDS 和白血病的 FA 患者医治很困难，由于患者对 DNA 危害药物十分灵敏，导致医治耐受性差，毒性显着、骨髓受抑时刻延伸、呈现各种合并症，终究导致 HSCT 不能进行。
一种或许的解决方法是选用序列化疗，Latour 教授地点中心选用移植前 FLAG 化疗，3 周后走减低剂量预处理。
5. HSCT 后的长时刻随访
FA 患者移植后发作肿瘤危险增加，鳞癌发作危险增加 4.4 倍，FA 患者自身就易发作肿瘤，缓慢 GVHD 是移植后发作肿瘤的关键要素，克隆发展也是第二肿瘤的独立危险要素，其它危险要素还包含 PBSCs 作为干细胞来历。所以 FA 患者因 MDS/AML 承受 HSCT 医治，发作第二肿瘤危险显着增加，与逝世显着相关，因而长时刻随访肿瘤是患者长时刻医治的组成部分（图 1）。
患者应每 6 个月随访一次以尽早发现癌症并手术医治，此外患者应特别留意口腔卫生、约束喝酒和吸烟。此外还有患者呈现内分泌反常，也应就此进行随访。关于生育问题也是或许的，如文中病例 2。
患者分期、医治和随访
1. 病例 1
该病例 BM 呈现克隆发展，获得性染色体易位导致部分 1q 和 3q 部分重复骤变，独自的 1q 易位或重复骤变见于 FA BM 克隆发展前期，BM 正常或增生减低，显现它们与转化不相关。本例患者发现+3q，此改动是 BM 发展的后期改动，提示不良预后。因而加快寻觅匹配无关供者。BM 增生减低，只要小部分病态改动，无原始细胞增加，这也是没有行 HSCT 前细胞减灭的原因。
2010 年患者在含氟达拉滨的减低强度预处理（含 2 Gy TBI[照耀剂量]）后走匹配无关 BM 干细胞移植，抗胸腺球蛋白体内 T 细胞去除。患者移植后长时刻处于免疫缺点状况，并发屡次巨细胞病毒再激活和肺曲菌病，终究在 HSCT 后 2 年病况改进。移植后 4 年患者仍处于无病生计。
近期患者确诊为宫颈微侵袭性鳞癌，因而移植后体系妇科随访很重要，能保证前期确诊癌症，经过手术治好。
2. 病例 2
患者 43 岁时呈现 BM 核型反常，这表明任何年纪都有 BM 改动的危险，需求毕生评价，并及时医治克隆发展。该患 BM 形状学挨近正常，但 7q 和 11q 存在反常，对输血依靠，因而于 2005 年行无关供者移植，选用 BM 干细胞来历。其时的减低强度预处理计划选用的是氟达拉滨、白消安、环磷酰胺和抗胸腺球蛋白（无 TBI）。
患者植入快速，移植后前期未呈现并发症，100 地利因 ABO 供者-受者不匹配，患者仍需输血，即使给予免疫抑制医治和血浆置换，抗供者免疫球蛋白 M 仍继续存在。这以后患者 53 岁时重返作业，正常日子，但仍需每月输血并惯例去铁医治。
3. 病例 3
患者 21 岁时发作 AML，以往 BM 监测没有检测到任何克隆发展，而在该患者的 AML 细胞中却发现了+1q、+3q 和 RUNX1-abn 改动。
只要脐血干细胞来历，因而选用序列医治战略，行移植前化疗（FLAG），3 周后给予减低剂量预处理计划。患者对序列医治计划承受杰出，21 天中性粒细胞植入，29 天血小板植入，100 天彻底供者嵌合。患者呈现 II 级皮肤 GVHD，激素 1 mg/kg 反响杰出，HSCT 10 年后仍处于缓解，无病生计，没有任何并发症。
考虑
FA 是一种缓慢疾病，病况杂乱，BM 克隆发展显着，患者需求个体化医治。尽管某些时分需求赶快移植，如 AML、显着的 MDS 或 3q、7q、RUNX 和杂乱核型等，但仍不清楚是否孤立的克隆发展也需求尽早医治，此外体细胞嵌合以及其它一些状况都面对相同问题。因而需求结合形状学、细胞遗传学和分子数据充沛研讨生计与预后，这将有助于更好的清晰 HSCT 的恰其机遇以及其它医治挑选的机遇。
HSCT 前细胞减灭之所以遭到重视，是由于 FA 患者的医治毒性很高，但的确有一部分患者从移植前细胞减灭中获益，如 MDS 伴原始细胞增多、AML 或 BRCA2/FANCD1 患者。化疗相关骨髓受抑增加医治危险，因而化疗前要保证供者存在。
HSCT 近年获得许多发展，首要是怎么防止缓慢 GVHD，因其对 FA 患者有害，强调了 BM 干细胞的重要性。关于移植后 FA 患者应当长时刻随访，重点是及早发现第二肿瘤并医治。
点击检查>>《2016 年急性髓系白血病 WHO 分型解读》
