病例简介：患者男，48 岁，既往 2 型糖尿病 5 年，高血压病 3 年（血压最高 200/100 mmHg）。往常口服二甲双胍、阿卡波糖操控血糖，HbA1c 为 8.5%，口服苯磺酸氨氯地平（每日 10 mg）及培哚普利（每日 8 mg）操控血压，血压 140～150/95～100 mmHg。此次因血糖、血压操控欠安入院。
查体：血压 150/100 mmHg，心率 72 次/分，身高 172 cm，体重 85 kg，BMI 28.73 kg/m2，腰围 90 cm，腹部、四肢无阳性体征。开始查看肝功用正常，肾功用示血尿酸 470μmol/L，血脂全套示总胆固醇 6.2 mmol/L，低密度脂蛋白 3.8 mmol/L，尿微量白蛋白/尿肌酐为 28.6 mg/g，超声示中度脂肪肝。
开始确诊：2 型糖尿病，高血压病，高尿酸血症，脂肪肝。
降糖计划在原有基础上加用 GLP-1 受体激动剂，加强生活方式干涉，降压计划怎么调整？
考虑：CCB 和 ACEI 类药物运用到最很多，血压仍未合格，咋办？加用利尿剂？患者糖尿病+高尿酸血症，内分泌医师心中难免忧虑：利尿剂对血糖、血尿酸、血电解质的影响……嗯，这是个问题。
三类利尿剂，作用大不同
根据作用部位或按其利尿效能不同，常用的利尿剂可分三类：①襻利尿剂/袢利尿剂，首要作用于肾髓襻升支粗段皮质部，阻断钠-钾-氯一起转运体而利尿，影响肾脏浓缩功用，利尿作用最强。代表药物有呋塞米、托拉塞米等；②噻嗪类利尿剂：作用于远曲小管，阻断钠-氯一起转运体而利尿，对尿液浓缩进程无影响，利尿作用中等；③保钾利尿剂：可抑制远曲小管和调集管的钠-氢一起转运体（如氨苯蝶啶），或与醛固酮受体结合，拮抗其作用（如螺内酯），整体利尿作用弱。
其间，噻嗪类利尿剂又可分为噻嗪型（thiazide-type，TT）利尿剂和噻嗪样（thiazide-like，TL）利尿剂。TT 利尿剂的化学结构由苯并噻二嗪核和磺酰胺基组成，包含氢氯噻嗪和苄氟噻嗪等；TL 利尿剂的化学结构与 TT 利尿剂不同，但也含有磺酰胺基，包含氯噻酮、吲达帕胺等。
三点忧虑，或成用药妨碍
回到实在国际，国内三甲医院门诊的受访医师中仅有 12 % 在运用利尿剂进行降压医治。对不良反应的忧虑，或许是利尿剂运用率较低的原因之一，特别在糖尿病患者人群中。总的来说，临床医师首要忧虑以下三点：
•电解质紊乱：首要是低钾血症、低钠血症、低镁血症和低磷血症，噻嗪类可促进远曲小管对钙重吸收添加，在肾功用不全者或许诱发高钙血症。
•糖代谢妨碍：引起血糖升高的机制尚不清楚。一方面或许因低血钾可使胰岛素分泌削减，另一方面由于继发性 RAAS 的激活发生胰岛素反抗。
•血肌酐及血尿酸升高：血清肌酐水往常一过性添加，或许与血压下降后肾脏灌注削减有关 。利尿剂竞争性抑制尿酸分泌，血容量削减所形成的的尿酸重吸收添加而升高血尿酸水平。
从机制到循证，利尿剂不应「失宠」
噻嗪类利尿剂用于医治高血压的前史现已超越 50 年，被国内外威望攻略列为一线降压药物（图 1，以 2017 年 AHA 攻略为例）。
图 1 美国心脏学会（AHA）2017 美国成人高血压防备，检测，点评和办理攻略
与 TT 利尿剂比较，TL 利尿剂半衰期更长，24 小时血压合格更好，特别夜间血压合格。除利尿之外，它还可抑制血小板集合、维护内皮细胞功用、下降血管通透性和抗过氧化等。再如吲达帕胺，分子结构中的２-甲基二氢吲哚环使其具有亲脂性，易与血管壁内皮细胞结合发生扩血管作用。
上述机制使 TL 利尿剂在循证研讨中体现抢眼。许多研讨显现 TL 利尿剂在削减脑卒中和心血管事情方面强于 TT 利尿剂。
比方 2015 年荷兰学者在《Hypertension》宣布的一项体系点评和 Meta 剖析提示，TL 利尿剂较 TT 利尿剂使心血管事情和心力衰竭的额定危险别离削减了 12% 和 21%。
另一项老晚年高血压实验（HYVET）证明，与安慰剂组比较，吲达帕胺医治组可使各种致死性、非致死性心血管事情及逝世率均明显下降 , 两组间的血钾、血糖、血肌酐和血尿酸水平差异均无统计学含义；回忆 1991 年宣布的 SHEP 研讨，这是一项大规模、多中心、随机的安慰剂对照研讨，点评了氯噻酮对 4736 例晚年缩短期高血压患者脑卒中及其他重要临床事情的防备作用，均匀随访 4.5 年，成果氯噻酮可使脑卒中削减 36%，非致命性心力衰竭和心肌梗死别离削减 54 % 和 33 %。
尔后对受试者延伸随访 10 年, 成果发现原先运用安慰剂的患者虽然后来加用了有用的降压医治，氯噻酮医治组的逝世或非致死性心血管事情发生率仍明显低于对照组，其间兼并糖尿病患者的获益更大。这些循证根据提示糖尿病伴高血压患者长时间运用 TL 利尿剂安全有用。
再看糖尿病患者，其血压升高具有容量依赖性特征，这是由于胰岛素反抗和获得性盐灵敏导致肾脏排钠才能下降，体内可交换钠的总量增多；而高血糖形成渗透压增高，导致循环血容量添加。别的，2 型糖尿病肥壮人群较多，其脂肪组织很多添加，扩大了血管床，血液循环量相对添加。这些病理生理特点决议了糖尿病患者合适利尿剂医治，特别是具有心血管获益的 TL 利尿剂，含义显而易见。
美国糖尿病学会（ADA）在 2018 年版糖尿病医学医治规范中，TL 利尿剂仍然与 ARB、ACEI 等药物位置同等，用于糖尿病兼并高血压降压医治（图 2，依据水平 A 级）。最终，来看看 2017 年 ADA 发布的糖尿病和高血压态度声明，也在降压医治主张中必定了 TL 利尿剂的位置（图 3）——不管单药或联合医治，TL 利尿剂均可作为开始医治药物，而运用三种降压药后血压不合格或不耐受，可考虑螺内酯等盐皮质激素受体拮抗剂。从医治主张的流程图能够看出，只需患者医治耐受、血压合格，持续现在医治，阐明 TL 利尿剂在糖尿病患者中能够长时间运用。
所以，从机制到循证，在糖尿病兼并高血压的降压医治上，利尿剂不应该「失宠」。
图 2 ADA 糖尿病医学医治规范（2017）
注：*ACEI 或 ARB 适用于尿微量白蛋白/尿肌酐 30-299 mg/g 及 ≥ 300 mg/g（强烈引荐）高血压患者；**噻嗪样利尿剂，长效类可削减心血管事情，如吲达帕胺、氯噻酮；***二氢吡啶类钙离子拮抗剂
图 3 2017ADA 关于糖尿病和高血压的态度声明
把握六点，药尽其用
关于糖尿病兼并高血压患者，主张做好以下六点，或许会能让利尿剂药尽其用，又能尽量躲避不良反应：
•紧记利尿剂禁忌症：低钾血症、低钠血症等电解质紊乱，以及未经降尿酸医治的痛风禁用利尿剂，甲状旁腺功用亢进症及高钙血症禁用噻嗪类利尿剂。
•清晰利尿剂适应症：无利尿剂禁忌症者均可运用利尿剂，特别合适晚年高血压、单纯缩短期高血压、伴肥壮或充血性心力衰竭的患者。
•挑选合适的利尿剂：当估量肾小球滤过率（eGFR）≥ 30 mL/(min•1.73m2 ) 时，宜选用噻嗪类利尿剂，特别是 TL 利尿剂；当 eGFR <30 m L/(min ·•1.73m2)，则选用襻利尿剂。
•小剂量医治准则：噻嗪类利尿剂不良反应呈剂量依赖性，小剂量药物对血糖的影响有限, 其他不良反应的发生率也较低，一起可到达较好降压作用，引荐运用氢氯噻嗪 12.5-25 mg/d，吲达帕胺 1.25- 2.5 mg/d 或其缓释片 1.5 mg/d。
•正确联合用药：降压作用机制具有互补性的药物联合时，可相互抵消或减轻各自的不良反应，如噻嗪类利尿剂与 ACEI/ARB 联用，ACEI/ARB 可抵消由利尿剂激活 RAS 而导致的对降压作用的负面影响， 一起也能平衡和避免低血钾等不良反应。
•恰当监测：长时间用药者血尿酸、血电解质、尿钙等目标应定时监测。
•对症处理：利尿剂引起低钾血症多兼并低镁血症，可补钾补镁并进。低钠血症时应添加饮食钠盐摄入，约束水摄入，必要时停药。利尿剂一般不会导致尿酸积蓄，也很少引起痛风，如呈现无症状高尿酸血症应多饮水，视状况一起给予碳酸氢钠碱化尿液，或丙磺舒、苯溴马隆等药物促进尿酸排出。
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