肠道病毒71型（Enterovirus 71，EV71）是导致手足口病（hand foot and mouth disease，HFMD）的首要病原体之一，作为一种嗜神经安排性病毒与引起HFMD婴幼儿严峻的神经系统并发症密切相关。现在研讨发现，EV71感染后引发机体一系列改动，包含机体的免疫反响改动、细胞因子级联活化、神经细胞凋亡等。本文就EV71HFMD患者机体发作神经系统病变机制的最新研讨发展做扼要介绍。
肠道病毒71型（EV71）属小RNA病毒科（picornaviridae）、肠道病毒属A组，是一种新式嗜神经安排性肠道病毒。1969年Schmidt等初次从美国加利福尼亚州1例脑膜炎患儿的脑脊液、脑安排和粪便中别离得到EV71，1972年确定为引起HFMD的常见病原体。EV71感染引起的HFMD症状大都细微，仅体现为皮疹或疱疹性咽峡炎，预后杰出。但是，部分患者可引起重症感染，发作无菌性脑膜炎、脑干脑炎、脊髓灰质炎样麻木、神经源性肺水肿等多种与神经系统相关的严峻并发症，极少数病例甚至不呈现皮疹等HFMD的典型症状，往往预示着病况阴险，病况发展快，致残率及致死率高。EV71被认为是继脊髓灰质炎病毒后最值得重视的嗜神经安排性肠道病毒，也被喻为“21世纪的脊髓灰质炎”。
一、EV71手足口病的盛行病学特色
白1969年美国学者Schmidt等初次别离EV71以来，至今停止EV71感染已在全球引起3次大规模的爆发与盛行。其在亚太地区呈逐年上升趋势，并发现更多的感染者呈现严峻的神经系统并发症。如1997年马来西亚爆发EV71HFMD，共有2628例患儿发病，其间39例为急性脊髓灰质炎样麻木或无菌性脑膜炎，30余例患儿逝世4；1998年台湾EV71感染，共发作129106例HFMD和红斑疹，其间405例发作严峻的中枢神经系统感染，78例患儿逝世，逝世原因首要为兼并中枢神经系统感染。我国继1981年上海首例报导后，北京、天津、山东、福建、吉林等地均有EV71感染病例报导。2008年3月HFMD在安徽省阜阳爆发并敏捷蔓延到多个省份，当年全国共有488955例HFMD患者，逝世126例。我国卫生部计算2009年HFMD发病1155525例，逝世353例，较2008年发病率进步35%，病死率进步80%；2010年疫情来得更凶狠、更严峻，累计陈述病例就达1，774，669例，累计陈述逝世病例905例，较2009年发病率进步52.81%，病死率进步54.89%。以上数据标明EV71HFMD的发病率及重症发作率均呈逐年上升趋势，防备操控局势非常严峻。因而，重视EV71嗜神经性和神经系统并发症尤为重要。
二、EV71引发神经系统并发症的首要特色
依据EV71感染发作的临床特色，可分为4期：手足口病期，中枢神经系统感染期，呼吸循环衰竭期和恢复一后遗症期8。现有研讨报导中，EV71感染的重症HFMD以中枢神经系统紊乱为首要特征，且多见于婴幼儿。EV71首要经过诱导中枢神经安排炎性反响（脑炎、无菌性脑膜炎和脑干脑炎）而导致神经系统紊乱，其间病变最常见于大脑皮层、脑干和脊髓，而在小脑皮质、丘脑神经核、外周神经及自主神经节较少。神经安排病理学首要特征为血管周围套、很多水肿、噬神经细胞现象和小角质细胞结节，类似于其他病毒引起的脑炎改动。EV71抗原及RNA只在吞噬细胞和神经元突起可见，但未能检测到病毒包容体。
除病毒本身、宿主和环境要素与EV71的易理性和临床神经系统并发症密切相关外，患儿年纪是EV71感染致重症或逝世病例的最明显高危要素，尤其是3岁以下的婴幼儿。此外，研讨证明HLA-A33是亚洲人较碧眼儿多发的易感要素，而且HLA-A2也或许是心肺衰竭高发的相关要素“。细胞毒T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA4）是一种表达于宿主淋巴细胞外表与免疫信号传递有关的配体蛋白分子，在与B7结合后能负调理T细胞的活化，参加机体对病原体感染的细胞免疫进程。选用安排病理学、免疫安排化学法、RT-PCR法检测中枢神经系统有关细胞包含神经元、神经元突起以及相关炎性细胞所表达的EV71抗原。对EV71感染的脑炎患者行超声和核磁共振（MRI）查看均显现中枢神经系统皮质和灰质均发作广泛炎症。依据疾病的不同临床症状和严峻程度，经过MRI扫描受损部位发现首要触及延髓、脑桥、中脑及小脑核。EV71感染逝世病例首要是神经性肺水肿或肺出血，炎症仅见于脊髓和大脑区域，而在心、肺安排未检测到EV71病毒颗粒或炎症体现。
急性驰缓性麻木（acute flaccid paralysis，AFP）是EV71感染和其诱发脑脊髓炎的重要并发症之一，其间2%～10%的EV71感染并发脑脊髓炎患者可发展为AFP，MRI显现引起麻木位点首要取决病灶是否坐落脊髓前角和脊神经根。研讨标明EV71导致麻木程度较脊髓灰质炎病毒所造成的AFP轻，而且单侧AFP可反转，双侧AFP和双侧前角病变则多留传运动障碍。EV71兼并肺衰竭恢复后，约60%患者有肌无力、肌萎缩等后遗症。因而，EV71感染引发的神经源性肺水肿或许与患者恢复后后遗症的严峻程度有关。
三、EV71引发重症并发症相关免疫应对
近年来，许多研讨证明EV71感染后机体的免疫反响改动与EV71所造成的重症并发症密切相关。EV71引发重症并发症中多体现为神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary oedema，NPE），NPE在起病第1～3d俄然发作心动过速、呼吸困难、发绀和休克，病况阴险，预后欠安；安排病理学查看成果提示归于神经源性而非炎症性，但详细机制尚不清楚。Lin等发现EV71感染者常见特征为血清中NK细胞、CD4+T和CD8+T淋巴细胞数量明显下降，前致炎细胞因子，如TNF-α、11-1B、IL-6的水均匀高于仅兼并脑炎患者；血清中TNF-α、11-1B、IL-6的水平在健康人群和仅兼并脑炎患儿之间无明显差异，提示这3种前致炎因子与EV71感染兼并肺水肿的发作有必定联系。Wang等也证明肺水肿患者血清中T淋巴细胞相关细胞因子IL-10、IL-13和IFN-γ水平升高，且脑脊液中IL-6、IFN-β和IFN-γ也升高，而且脑脊液中IL-6水平升高在中枢神经系统感染前期与肺水肿发作有密切联系，由此能够将血清IL-6水平作为一项重要的判别临床预后目标。别的，兼并脑干脑炎及肺水肿患者血清中免疫因子和趋化因子如IL-8、IFN-γ诱导蛋白（interferon-γ inducible protein，IP-10）、单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）和IFN-γ诱生的单核因子（monokine induced by IFN-γ，MIG）均高于仅中枢神经系统劳累患者；一起呈现脑干脑炎及肺水肿患者脑脊液中IP-10、IL-8水平明显高于正常对照组，以上提示EV71感染引发肺水肿源于中枢神经系统病变。
临床上使用一种被迫免疫医治-静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），即经过搬运很多抗体中和患者体内各种病原体。研讨显现EV71感染兼并肺水肿患者经IVIG医治后，血清中IL-6、IL-8、IL-10、IL-13和IFN-γ水平明显下降，由此标明以上细胞因子在肺水肿发病进程中起到必定效果，IVIG医治对EV71感染引起的前期肺水肿有必定的效果。
四、EV71引发神经系统并发症的机制
1. EV71感染诱导宿主免疫反响：EV71兼并脑炎患者可诱导中枢神经系统各级水平的炎性反响，Wong等经过尸检检测到中枢系统EV71RNA和抗原阳性得以证明。上述研讨讨论EV71诱导中枢神经系统并发症的机制，标明前致炎细胞因子与神经源性肺水肿或许存在必定联系，且EV71感染免疫细胞引起很多前炎症细胞因子开释进而促进疾病的重症化。培育EV71感染的人T细胞株（Jurkat）、巨噬细胞株（THP-1）和外周血单核细胞时，可诱导这些免疫细胞株发作前炎性因子如TNF-α、巨噬细胞移动按捺因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）等。EV71感染人树突状细胞（dendritic cells，DCs）后，经过DCs特异性细胞间黏附分子一3捕获非整合素（DC-specific intercellular adhesion molecule-3 grabbing nonintegrin，DC-SIGN）通路影响DCs开释前炎性因子IL-6、IL-12和TNF-α。该研讨发现NF-κB激活或许为EV71感染发作前致炎因子别的通路的标志，如介导调理发作IFN-β、TNF-α，故激活NF-κB或许与炎症发作有必定联系。血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）是促进中性粒细胞或淋巴细胞与血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）结合的因子，中性粒细胞与VSMC相互效果在EV71感染进程炎症和免疫反响发作中起必定效果。EV71感染经过激活PDGFR、PI3K/Akt、p38MAPK、JNK和NF-κB通路诱导表达VCAM-1；相反，经过VCAM-1按捺剂可下降EV71诱导中性粒细胞与VSMC的结合力。最近研讨发现EV71感染的SN-K-MC细胞中COX-2表达升高，而且COX-2、PGE2代谢产品能促进EV71在神经细胞中的仿制，可见COX-2信号转导通路可作为EV71感染所造成的神经系统并发症的发病机制通路之一。
2. EV71感染诱导神经细胞凋亡：Chang等证明EV71感染后可见神经细胞凋亡，形状学上首要体现为DNA裂解、凋亡小体的构成。EV71感染神经细胞发作凋亡标志为前期凋亡、磷脂酰丝氨酸从内侧易位到外侧质膜小叶。细胞凋亡为避免病毒子代发作和传达的病毒防护维护机制。为清晰EV71感染所造成的神经细胞凋亡的详细激活途径，Chang等经过调查EV71感染细胞内caspases的表达，发现由活化和裂解caspases-9介导的线粒体途径被认为是EV71诱导神经细胞凋亡的首要途径。细胞色素C从线粒体内外溢到细胞浆，随后被caspases-9裂解，这一进程也被认为是诱导神经细胞凋亡的途径之一。细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinase 5，Cdk5）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白，能够在不同分解阶段的神经细胞上表达，又是神经细胞遭到毒性影响的信号感受器。AbI激活Cdk5激酶使Cdk5-Y15磷酸化（Cdk5-pY15）诱发神经细胞凋亡。Chen等证明激活Cdk5是EV71感染诱发神经细胞凋亡必不可少的，一起也证明了EV71激起Abl-Cdk5信号是一种亲神经细胞凋亡通路。在EV71感染成角质细胞瘤株（SF268）研讨中证明，病毒蛋白组成是EV71诱导凋亡的要害阶段，其间EV713C蛋白酶是诱导感染神经细胞发作凋亡的因子。
3. EV71感染宿主细胞的受体：肠道病毒受体在不同安排细胞上的散布差异性是病毒对人体安排器官嗜性倾向的分子根底。神经特异多聚嘧啶核苷酸序列结合蛋白（PTBP）是脊髓灰质炎病毒神经嗜性的有力依据。EV71的受体首要表达于白细胞、树突状细胞、呼吸道和胃肠道细胞。有研讨发现唾液酸酶处理过的肠细胞DLD-1可下降20倍以上的EV71感染，EV71由唾液酸聚糖为受体感染肠细胞DLD-1，而于天然母体中获取的唾液酸半乳糖能够阻挠EV71感染肠细胞DLD-1；Ⅱ型清道夫受体（scavenger receptor class B 2，SCARB2）能够一起作为EV71和Cox16感染增殖及促进细胞病变的受体；人P-挑选素糖蛋白配体（human P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1，CD162）作为EV71感染的受体，PSGL-1阳性表达的淋巴细胞在其细胞嗜性和发病进程中起到必定效果。
EV71感染人体细胞或许与神经膜上的某些免疫球蛋白超家族（IgSF）有关，经过受体一病毒抗原结合方法感染宿主神经细胞，继而致神经细胞病变受损。Wang等选用EV71脑炎毒株4643于体外感染神经元细胞、神经胶质细胞和咽喉部黏膜细胞3种EV71靶细胞系，成果显现EV71感染可导致上述3种细胞发作病变和神经元生长因子受体（neuron growth factor receptor，NGFR）特征性表达上调，其间以神经元细胞最为明显，提示NGFR或许是EV71的神经嗜性受体。
五、定论
综上所述，EV71具有的神经毒性效果可引发感染者严峻并发症，其发作机制或许经过诱发机体细胞免疫发作改动，如T淋巴细胞数量明显下降，影响患者致炎细胞因子水平的进步，诱发神经细胞凋亡及经过受体一病毒抗原结合方法等要素导致机体发作严峻的神经系统并发症等。为此，树立一种适宜的动物模型有助于清晰EV71相关性神经病学发病机制有着重要的含义。近年来，有学者用短尾猴和小鼠作为研讨EV71相关神经系统疾病的模型，但人与动物在病毒仿制位点上存在必定差异。因而有用而抱负的动物模型有待进一步树立。
现在关于EV71 HFMD的医治尚无有用的抗EV71药物，临床上只能对症处理。此外，在防备方面，更无有用疫苗可用。针对现在HFMD防控的严峻局势，加强对其发作机制的研讨及疫苗的研制火烧眉毛。
