近期，一篇宣布在 Blood 上的文章对现在儿童静脉血栓栓塞症抗凝医治存在的问题应战和往后的发展前景进行了总述。
静脉血栓栓塞症（VTE）的儿童发患者数日渐增多，虽然美国食品药品办理局（FDA）仍未对该适应症予以同意，但抗凝医治已达成广泛共同。现在儿科抗凝疗法的用药辅导很大程度上依赖于成年患者的大型随机对照实验（RCTs）、儿童患者的较小剂量探究研讨以及专家定见。
近期 FDA 同意了口服抗凝药（DOACs）的上市，包含达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。与传统的口服维生素 K 拮抗剂和皮下打针低分子肝素（LMWHs）比较，DOACs 具有许多潜在优势。可是，这类药物在儿科血栓栓塞性疾病中的「标明外运用」构成的问题亟需处理。
文中对 LMWHs 干流疗法的运用布景进行了总述，并收拾了 DOACs 临床实验的发展和未来或许遇到的问题和应战，一同对现在针对立凝药物阶段的大规模多中心随机对照实验的先导性 / 可行性阶段取得的经历经历进行了评论。这些应战和经历能够协助咱们经过更多的临床实验来改善儿科 VTE 的抗凝医治。
LMWHs 是现在儿童 VTE 的首要医治手法
以伊诺肝素为代表的 LMWHs 现已成为现在儿科静脉血栓栓塞症的最首要医治药物，尤其是关于药物阶段较短的触发性 VTE。与其他抗凝药物如维生素 K 拮抗剂（VKAs）比较，运用 LMWHs 很少需求实验室监测以及静脉穿刺，不存在药物食物的相互作用，作用和安全性均尚可。
至于安全性问题，LMWHs 导致的肝素诱导性血小板削减症也显着少于一般肝素。因而，低分子肝素已成为儿科静脉血栓栓塞症和动脉血栓构成医治的惯例用药，并越来越多的运用于儿科相关疾病的血栓防备，如心脏外科修补术后、心室辅佐设备安放术后、确诊性和医治性心导管刺进术等，可作为一般肝素的替换药物。
针对伊诺肝素的剂量探究和药效动力学（PD）实验为儿科抗凝医治供给了重要信息，例如根据 PD 结尾（一般监测抗 Xa 因子活性）按年纪给药。当靶向抗 Xa 因子的活性起浮时，年纪小的患者需求在按体重给药的基础上添加伊诺肝素的剂量，其增量一般远高于年纪较大的儿童。
现在，根据多项 PD 结尾驱动的剂量探究研讨成果和根据共同、根据的用药攻略，依诺肝素的引荐剂量为：婴儿 1.5 mg/kg，儿童 1.0 mg/kg，bid。一些专家进一步主张，足月儿和早产儿的给药剂量应分别为 1.7 mg/kg 和 2.0 mg/kg。但有必要留意的是，这些研讨均无法供给根据标明抗 Xa 因子的活性与临床作用和安全性之间存在强相关（如，复发性 VTE，严峻出血）。
可是，与成年患者严厉依照体重给药的办法不同，儿科患者运用 LMWHs 时一般需求进行药效监测。这一差异很大程度上是因为到达某一特定抗 Xa 活性所需打针的伊诺肝素剂量存在很大的个体差异。在儿科患者中，剂量差异可高达两到三倍，婴幼儿尤甚。在某些特定的儿科患者集体中，这一药效反响的差异更显着，因而一些临床医师和研讨人员主张对这些集体进行更频频的实验室监测。
当 LMWH 的医治周期到达 1-2 周后，一些医治中心将一天两次的惯例剂量改为 1.5 mg/kg，qd。相关研讨数据也标明，在作用和安全性方面，这两种服药办法并无显着差异。此外，考虑到磺达肝癸钠也具有与 LMWHs 类似的药效，这一可皮下打针的组成戊糖也成为美国某些儿科中心 VTE 医治惯例用药。
DOAC 在儿科 VTE 医治中的问题和应战
近期 FDA 同意上市了一批成人类直接口服抗凝药（DOACs）（见表 1），包含达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。与传统的 VKAs 和 LMWHs 比较，DOACs 具有许多潜在优势：DOACs 类药物的药代学/药效学（PK/PD）参数比 VKAs 更为安稳，很少需求进行实验室监测；且防止了像 LMWHs 相同进行胃肠外给药。
表 1：FDA 对传统抗凝药和 DOACs 的同意运用以及现在儿科 VTE 医治的临床实验经历/根据总结
注：DVT：深静脉血栓构成；PE：肺栓塞
虽然 DOACs 具有许多优势，但仍然存在一些具体问题，如以下临床场景：
患者男，16 岁，既往体健，无显着诱因呈现急性下肢深静脉血栓构成。在医院承受伊诺肝素抗凝医治，估计医治周期 6-12 个月。患者即将去寄宿校园学习 3 个月，爸爸妈妈忧虑其对伊诺肝素打针、华法林药物和实验室监测的依从性欠安。他们在经过某些途径了解到新式口服抗凝药的信息，想让医师为患者开具此类药物处方，医师应怎么处理？
虽然未经 FDA 同意认证并没有阻碍该药物的「标签外运用」，但药品说明书和文献研讨中均很少提及安全性和作用信息，这严峻约束了该药在临床上发挥最佳效应。比较之下，虽然华法林和低分子肝素也未能在儿科 VTE 疾病上取得 FDA 同意，但已宣布的很多 PD 实验和药物安全性的研讨为这些药进入儿科 VTE 惯例医治供给了牢靠根据。
虽然直接口服抗凝药已同意用于成年人，可是该药对年青患者的作用并不清晰。在关于 DOAC 医治 VTE 的注册实验（FDA/EMA）中，青壮年（＜40 岁）所占的份额极低，例如：在达比加群 VS 华法林的静脉血栓栓塞症医治实验中（RE-COVER），平均年纪为 55.0±15.8 岁；在关于肺栓塞和深静脉血栓构成的一线医治的初期办理（AMPLIFY）中，平均年纪为 57.2±16.0 岁。
出于上述原因，关于上文中所提及的青少年型患者，在关于 DOACs 的剂量、安全性和药效的牢靠研讨数据未发布之前，咱们仍旧主张在家庭监测下进行华法林药物医治，一同承受亲近的实验室抗凝监测。此外，在该事例中，比抗凝药的选择更值得重视的是怎么优化患者的依从性。因而，无需实验室监测、一日一次的直接口服抗凝药将会适当受欢迎。
与安全性、药效和快捷性相关的另一问题是 VTE 儿科用药的适合剂型。考虑到婴儿期（尤其是新生儿期）是儿科 VTE 发病年纪谱的顶峰之一，儿科液体制剂有必要确保浓度适合，以便于准确测定分钟剂量改动。在该布景下，对这一年纪段患儿一日两次皮下打针伊诺肝素药物有必要由限量供应药物的专业药房供给或在家中由家长/监护人或家庭护理完结。
现在市面上的口服用华法林没有液体剂型，只要剂量固定的片剂，这给临床上按体重准确给药构成了困难，也疏忽了儿童无法吞咽药片的这一给药难题。 华法林药片一般被碾碎，参加水中或勺舀食物中送服，这种给药办法添加了剂量过错和不准确的危险。因而，监管部分应要求制药公司在上市后实验或标签认证明验中开发适合儿童（尤其是婴儿）服用的药物剂型。
DOAC 实验在儿科 VTE 中的关键问题和应战
DOACs 在儿童体内存在 PK/PD 比值变异性的或许性要远高于成年人。而且，针对成年集体的随机实验现已到达了行列规模的临床作用，这一给药剂量办法也可通用于一切同类药物。一份来自世界血栓与止血学会（ISTH）的科学陈述标明，因为凝血纤溶体系可随年纪增加而发育完善，而且 PK 参数（如铲除率，表观散布容积）与年纪存在相关性，上述给药办法并不适用于儿科年纪谱。
因而，针对儿科 DOAC 的二期临床实验规划逐步开端改善，即在特定年纪群组（一般从青少年开端）的 PK/PD 模型完结后，按序分期进行年纪相关的给药组实验。这一行动能否真实防止 DOACs 在儿科用药中的实验室监测仍有待断定。
现在已有可树立儿科特异性 PK/PD 模型的新技能面世，而在关于实验室监测的切当定论得出之前，咱们有必要对该技能手法进行评价。该技能经过树立生理药代动力学/药效动力学（PBPK/PD）模型，将体内的生理改动整合为多隔室 PK/PD 模型，其间与药物在体内散布有关的各器官、体系和生理空间（如脂肪组织、肌肉、血液）均可视为一个隔室。
模型开始可学习成人的 PK/PD 数据，随后，可将临床前动物实验、体外实验、前期研讨以及先验的儿科年纪行列（如青少年组群）所得的 PK/PD 相关数据进行整合，然后扩大模型。接着对药物的理化性质、代谢特点（包含遗传药理学），以及药物在儿科年纪谱内的吸收、散布、代谢、分泌所构成的生理改动等各方面进行归纳收拾，使模型愈加完善。
现在 PBPK/PD 建模和仿真技能的运用已得到学术界、药企和监管组织（如 FDA）的共同支撑，而且这一技能也为包含 PK/PD 研讨和前期药物研制在内的儿科研讨计划的树立供给了实用性的处理计划。可是，关于口服类药物而言，如 DOACs，因为胃肠道内药物转运体的相关研讨数据缺少，导致 PBPK/PD 模型的运用受限，也构成了药物吸收时体内进程的不断定性。
未来儿科的抗凝药物实验应侧重对特别的 VTE 患儿集体进行剂量探究和实验室监测，这些集体包含婴儿、肥壮儿童、肾功能不全患儿和先天性心脏病患儿。在儿科 DOAC 实验中有必要认识到，儿童集体的并发症不同于成人，而且这些并发症极或许引起抗凝作用的反转。因而，当 DOACs 的安全性和药效得到儿科 VTE 医治实验的证明后，需求继续对该类药物反转作用的安全性和作用进行研讨，才干将其列入儿科 VTE 的惯例用药。
考虑到对稀有病患者进行随机对照实验（RCTs）的许多困难，例如血液病、儿科疾病（当两者穿插时尤甚），一个重要的问题引起了研讨人员和临床儿科医师的重视：关于儿童 VTE，除了依托于 PK/PD 结尾驱动的二期实验成果之外，咱们还能等待更多吗？
笔者最近就在一次座谈会中参加了这一问题的评论，而这一由 FDA 血液制品部分主办的会议的主题刚好是儿科抗凝血药物实验规划中存在的应战。咱们评论后的共同观念是：能，咱们当然能等待更多。
这一范畴的临床结尾驱动实验，尤其是可充沛评价相对作用和安全性的实验，现在少之又少。因为儿童 VTE 患者集体相对软弱，不良事情发作的危险较高（包含致命性/致残性出血、肺栓塞），所以主治医师应为他们供给高质量的医治决议计划，而这是以往实验成果所无法供给的。
因而咱们有必要与医疗同仁和监管部分一同，为 3 期临床结尾驱动实验和 4 期上市后监测研讨的计划规划和顺畅履行而共同努力。而关于 4 期实验，咱们刚好可从顺畅完结的 3 期实验中选择特征性强的患者集体进行长时刻随访研讨（前瞻性行列研讨）。
退一步讲，即便 3 期 RCTs 并未履行，如因可行性低，或入组速度过慢导致其提早停止，但这些运用规范儿科结尾界说而收集到的关于药物作用和安全性的前瞻性调查数据，仍可为儿科医师的临床决议计划供给较高质量的根据支撑。
此外，高效的实验规划和对剖析办法的继续改善，对儿科结尾驱动实验的成功也至关重要，尤其是关于发病率 / 患病率较低的疾病而言。当前期实验数据现已显着证明药效或许显现无效，咱们可经过中期剖析来缩短实验时刻，进步儿科实验的功率。
在防备和医治 VTE 的抗凝药物实验中，假如实验规划和中期剖析计划能够一同考虑到药物作用和出血危险，并对两者的临床效应进行鉴定和权衡，那么实验的功率可显着进步。这样的双变量实验规划能够有用削减儿童血栓症阶段实验（儿童-DOTT 实验）的多中心评价所需的随机性样本数量。
因为儿科实验一般涉及到关于成人抗凝疗法的鉴定，所以咱们可经过经历性的贝叶斯结构将成人集体的药效数据进行整合，然后进步儿科 VTE 的事情驱动实验的功率增益。经过贝叶斯办法规划的结尾驱动实验，能够更有用的对不同医治计划进行比较，然后进步临床价值。但实施中应留意监管部分对该实验规划的辅导要求。
考虑到儿科稀有病的结尾事情比率较低（原因或许是前期 RCTs 或多组织前瞻性行列研讨的缺少），所以在不违背辅导准则的前提下，可答应实验样本容量进行自适应改动。与非自适应性规划比较，这种办法显着削减了实验所需样本的数量。
关于自适应规划的一个明显比如就是临床 3 期内部预实验（即已说到的儿童-DOTT），该预实验的成果能够用于改善全体实验的样本数量，而且归入预实验的研讨集体也能够计入终究实验的样本中。
总结和未来展望
根据小剂量探究研讨、PD 实验、非随机的安全性和药效实验成果可得，现在低分子肝素现已成为儿科 VTE 医治中运用最广、研讨最多的抗凝药物。可是，LMWHs 没有得到 FDA 和 EMA 对儿科该适应症用药的同意。而且，现在儿科 VTE 范畴严峻缺少成功的临床结尾驱动实验，尤其是可有力评价相对作用和安全性的实验。
与传统的 LMWHs 和 VKAs 比较，刚刚同意用于成人抗凝医治的 DOACs 优势颇多，包含无创性给药办法，以及无需频频进行实验室监测。针对 DOACs 医治儿童 VTE 的临床实验正在进行之中，包含年纪特异性剂量探究研讨、PK/PD 研讨，以及 3 期临床实验。
与成年集体相同，关于患有 VTE 的特别儿童集体（婴儿、肥壮儿童、肾功能不全患儿和先天性心脏病患儿）进行剂量探究和实验室监测是十分必要的。药品包装内页和已宣布文献研讨中关于安全性和药效信息的缺少，直接约束了这些药物的临床价值，而现在进行的实验有望对这一缺点进行补偿。
虽然对稀有病患者进行 RCTs 存在许多应战，但临床医师仍应该为 VTE 患儿供给有别于以往的高质量的医治决议计划。因而，咱们需致力于高效的临床结尾驱动的 3 期实验以及上市后监管研讨的规划和履行。
从以往和近期的儿童 VTE 的 RCTs 中可发现，影响实验成功的关键问题就是患者招募。而近期研讨型儿科 VTE 实验的成功要素之一就是归入了高参加度的辅导委员会，以及仿效以往的企业资助性实验，选用一些招募东西和监管目标。另一决议实验成功的重要要素就是招引大型儿童中心的积极参加。
考虑到现在存在的许多困难，咱们以为，燃眉之急是树立一个儿科实验网络（依托政府、制药企业和慈善组织的继续资金支撑），然后为儿科 VTE 和其他医治范畴的 RCTs 顺畅进行供给保证。此外，关于低患病率/发病率的儿科疾病，其临床实验的成功依赖于高效的实验规划和继续的办法改善。
