最近The Lancet杂志拓荒专栏对HDL（HDL-C）与心血管疾病相关性的来源、发展及远景进行了具体论述。以下为文章概述，与读者共享。
前语
高密度脂蛋白（HDL）含有的胆固醇（HDL-C）与冠心病危险呈反比，是猜测心血管疾病危险的关键要素。尽管HDL具有防备动脉粥样硬化效果，可是研讨者尚不了解HDL与动脉粥样硬化的因果联系。而人类遗传学及相关临床实验的失利阅历加剧了人们的疑问。
尽管如此，比如胆固醇酯转运蛋白（CETP）按捺剂等升高HDL-C浓度的药物现已进入了后期临床开发阶段，而包含胆固醇逆转运等促HDL功用的医治计划也进入了前期临床研讨阶段。
来源
20世纪60年代，研讨者通过超速离心法第一次别离出HDL，并对描绘了其性质。后来人们成功的在大样本患者或大型流行病学研讨中丈量HDL（HDL-C）胆固醇含量然后剖析HDL-C与冠心病相关性，这很大程度归功于含apoB脂蛋白沉积技能方面的前进。
弗雷明汉心脏研讨（Framingham Heart Study）是第一个给出HDL-C与冠心病联系令人信服依据的临床实验。这些调查性研讨数据成为了闻名 “好胆固醇HDL”理论的柱石，并促进临床医治开端重视HDL，倾向于升HDL-C医治。
HDL动脉粥样硬化维护效果最早于20世纪80年代至90年代由一系列动物实验数据得出。这些临床前数据与流行病学数据一起，强化了HDL心血管维护假说，使HDL成为动脉粥样硬化医治新计划的明星靶点。
与此同时，人们在血浆HDL-C浓度分子及生理调控机制方面有重大突破。全球实验室通力合作得出了一个全面但或许尚不完好的HDL代谢途径。
1.HDL组成及老练过程如下：
（1）HDL来源于肝脏及小肠，两者可组成排泄apoA-Ⅰ。 apoA-Ⅰ通过时刻短的脂质结合蛋白阶段，继而与胆固醇磷脂转运体ABCA1（ATP结合盒A1）结合，后获取脂质构成天真HDL，其间ABCA1首要由干细胞及肠细胞排泄。
（2）HDL进一步富含甘油三酯的脂蛋白水解的脂质及载脂蛋白，正是这一环节使HDL与甘油三酯呈负相关。
（3）卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）效果于HDL的胆固醇，生成胆固醇酯，胆固醇酯是老练HDL颗粒的中心成分。
2.两条首要的HDL胆固醇酯代谢通路，及一个非必须通路，如下：
（1）由肝脏安排或生成类固醇安排经HDL清道夫受体B1（SR-BⅠ）直接吸取。SR-BⅠ具有选择性，胆固醇酯代谢后，apoA-Ⅰ解离、循环再利用。
（2）经血浆CETP运送至含apoB脂蛋白。CETP不只剥离HDL颗粒胆固醇酯成分，也促进HDL富含甘油三酸脂。经CETP处理后HDL易受肝脂肪酶和内皮脂肪酶的脂肪分化润饰，进而构成较小HDL颗粒，易于快速分化代谢。
（3）非必须通路坐落肾脏，少数apoA-Ⅰ在脂质结合蛋白阶段后经滤过效果入肾，并终究由近端小管细胞分化。
能够看出，HDL代谢分化是一个巨大的网络系统，因而，血浆HDL-C浓度是很多过程的一起效果成果，不该将其视为反向胆固醇转运的衡量目标。
部分医学及环境要素可影响体HDL代谢，如肥壮、2型糖尿病、炎症及吸烟等可下降HDL-C浓度，而雌激素、甲状腺激素、运动训练及酒精摄入可升高HDL-C。
衍生
尽管HDL假说受到了必定的应战，可是其作为心血管疾病猜测要素价值不行撼动，这也是本文要着重的一点。全球不同类型、数量很多的研讨一起证明HDL-C是心血管事情独立猜测要素，且猜测效能较强。
在确诊心血管疾病患者的二级防备方面，研讨者也供给强有力的依据证明HDL-C心血管事情猜测效果。可是在他汀年代，承受他汀医治患者的HDL-C与心血管事情的联系不甚清楚，且各研讨定论收支较大。
可是HDL-C在心血管危险模型中坚持不变的中心位置阐明HDL-C作为独立心血管猜测要素仍起到必定的效果。无论是AHA/ACC攻略，仍是欧洲攻略都在其危险模型中必定了HDL-C的危险猜测重要位置。
有关HDL-C相关剖析物的其他检测方法也引发了人们的研讨爱好，而这些要素的猜测才能能否超越HDL-C始终是研讨热门。例如，许多研讨比较了血浆apoA-Ⅰ、HDL亚组分HDL2、HDL3、HDL颗粒数量（HDL-P）等要素与HDL-C在心血管猜测方面的效果。
纷争
HDL假说面临两大应战——来自人类基因研讨的数据及随机对照实验成果。
1.人类基因研讨
在人类基因研讨方面，研讨者研讨了许多形成血浆HDL-C下降的遗传病，包含apoA-Ⅰ、ABCA1及LCAT等基因遗传病。
研讨者发现上述疾病尽管形成了患者HDL-C水平下降，可是HDL-C削减与早发冠心病之间的相关性不明，更有研讨者指出一些遗传病患者HDL-C下降，可是这并不会加剧患者的动脉粥样硬化危险。
另一方面，近期对一些稀有骤变的研讨发现，尽管这些骤变升高了患者HDL-C及apoA-Ⅰ浓度，可是这些改变好像与冠心病维护效果无相关性。
2.失利的临床实验
一些升HDL药物的临床实验显现，药物并不能削减心血管事情。尽管这些研讨各有缺点，可是汇总剖析的成果指出，HDL-C浓度自身未必能下降心血管疾病危险率。
在“前他汀”年代研讨者证明了烟酸类药物能够升高HDL-C浓度，显着下降患者胆固醇水平，可是在近期展开的AIM-HIGH及HPS2-THRIVE研讨中，研讨者在他汀布景下加用烟酸，成果显现烟酸并不能削减患者心血管事情。
有关HDL假说的质疑更多来自于CETP按捺剂的临床经验。托彻普是第一个进入3期临床实验（ILLUMINATE研讨）的CETP按捺剂，可是由于托彻普组患者过高的冠心病发病率及死亡率，该研讨被逼过早收场。
研讨者指出托彻普对血压及激素生成等环节具有脱靶效应，这或可解说服用托彻普后，患者尽管在HDL-C有所升高，但整体预后较差。
更为糟糕还在后边，达塞曲匹3期临床实验dal-OUTCOMES研讨仍然显现CETP按捺剂不能带来医治收益。
根据上述临床实验数据，研讨者现在更倾向于即便CETP按捺剂能够削减心血管事情，其机制或是下降LDL-C水平，而不是升高HDL-C。
革新
根据以上研讨成果及各方定见，研讨者开端重组原有的HDL假说，并取得了一个不同以往且更为精妙的理论——HDL功用假说。新学说指出，HDL功用与动脉粥样硬化维护效果存在因果联系，而不是已往以为的HDL自身，另一方面，HDL功用不能通过HDL-C浓度水平评价。
作为HDL功用的一个重要方面，HDL的促细胞胆固醇外排才能最为闻名，得到的研讨较多，简称HDL胆固醇外排。研讨者发现调整HDL-C浓度后，HDL胆固醇外排与冠心病呈显着负相关，但仍需大型研讨证明HDL胆固醇外排的猜测效果。
此外，巨噬细胞胆固醇逆向运送，HDL与apoA-Ⅰ的抗炎、抗氧化等都是近几年HDL功用假说的研讨方向，研讨者企图证明这些要素与冠心病呈负相关，并且是独立于HDL-C之外的猜测要素。
未来
本文作者以为现在还不能假定升高HDL-C能够下降心血管事情危险，也不能说HDL-C下降会升高心血管事情危险。但不是一切升HDL-C医治计划都注定要失利，计划的胜败取决于升高HDL的机制、对HDL功用的效果以及对其他脂蛋白的影响。
一个最显着的比如就是上述提及的CETP按捺剂“滑铁卢事情”，可是研讨者发现CETP按捺剂下降了患者LDL-C及Lp（a）水平，并且下一步实验研讨者应着眼于证明CETP按捺剂改进HDL功用的效果。
1.部分研讨者将研讨中心由升高HDL-C转为探究逆向胆固醇转运通路，例如，输注含apoA-Ⅰ的重组HDL颗粒或脂质结合型HDL颗粒在临床上现已取得了发展。
理论上，上调巨噬细胞外流通路具有动脉粥样硬化维护效果，例如肝脏Ⅹ受体可在转录水平进步ABCA1及ABGA1水平，研讨证明肝脏Ⅹ受体激动剂可促进巨噬细胞逆向胆固醇转运，并且在动脉模型上按捺动脉粥样硬化。但肝脏Ⅹ受体副效果为加剧肝脂肪负荷。
2.另一个医治方法为拮抗miRNA-33。miRNA-33能够靶向效果于ABCA1及ABGA1，并下降其表达水平。研讨者发现在小鼠模型上拮抗miRNA-33可升高逆向胆固醇转运并按捺动脉粥样硬化，在非灵长类动物模型表现出升高HDL-C效果。
3.进步LCAT活性也是HDL范畴的研讨热门。
结语
HDL-C是心血管疾病危险率的高效猜测要素，这点是无可辩驳的，其衍生物检测尚带研讨支撑。旧时的HDL假说现已变得不达时宜，而HDL功用假说方兴未已，需求进一步的研讨证明。或许咱们需求重新的视点了解HDL的心血管疾病维护效果。
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