c-MET 扩增对错小细胞肺癌患者 EGFR TKI 取得性耐药的重要机制之一，而沃利替尼（savolitinib）是一种高挑选性 MET 按捺剂。对此，杨衿记教授团队展开了一项沃利替尼联合吉非替尼，医治 EGFR TKI 耐药后呈现 c-MET 扩增的非小细胞肺癌患者的 Ib 期临床实验，为这类患者的医治带来了新的方向。
杨衿记教授在上一年 ASCO 会议现已发布了该研讨的前期效果，此次 WCLC 会议又对扩展入组的效果进行了陈述。丁香园有幸今日邀请到杨衿记教授，为咱们进一步介绍 c-MET 扩增耐药机制的相关常识，Ib 期临床实验的具体内容和研讨效果，以及未来 II，III 期研讨的规划方向和展望。
杨衿记 教授 广东省人民医院
肿瘤学博士、教授、博士生导师
肿瘤内科专业主任医师
广东省医学科学院& 广东省人民医院肿瘤中心& 惠福分院副院长
广东省人民医院肿瘤中心主任
广东省肺癌研讨所肺一科行政主任
广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
广东省医师协会肿瘤专科医师分会常委/秘书
我国临床肿瘤协会（CSCO）理事
卫生部合理用药专家委员会办公室专家
卫生部《原发性肺癌医治质量操控目标（试行）》编写专家组成员
丁香园：请就您在大会上做的口头陈述，再与咱们国内医师同路们共享一下其间的要点内容。
杨衿记教授：我刚在日本横滨国际肺癌大会陈述了这项我国的多中心的 Ib 期临床研讨效果。该项研讨分两部分，第一部分为剂量爬坡，共归入 13 例患者，清晰了 II 期研讨引荐的最佳剂量，效果已在上一年发布。第二部分即本次肺癌大会要点报导的扩展入组部分，选用了沃利替尼 600 mg QD+吉非替尼 250 mg QD 这个剂量组合，归入承受 EGFR-TKI 耐药后呈现 c-MET 扩增的患者。患者整体耐受较好，3 级以上副反应占总副反应的 33%，主要是转氨酶升高，或者是厌恶、ALP、GGT 增高，但均不超越 10%，临床比较简单处理；整体 AE 发作率为 27%，逝世人数为 12%，但逝世均不是由于药物相关毒性引起的。
尽管整体有用率只要 31%，未超越 50%，但依据 51 名患者里大多承受过化疗或其它 TKI 医治，所以不完满是二线医治。其次，这些 c-MET 扩增患者被分成了三个亚组，T790M 骤变阳性组、T790M 骤变阴性组，因标本原因未检测 T790M 的骤变状况不知道组。三个亚组的效果十分风趣，T790M 骤变阳性组有用率仅为 9%，T790M 阴性组有用率为 52%，不知道状况组有用率为 40%。这个效果关于未来的医治挑选具有重要意义，针对一起兼并 T790M 骤变的患者，选用该研讨计划或许不太有用，但关于 T790M 骤变阴性患者，具有超越 50% 的有用率，现已挨近精准医学的要求了。
以上就是该研讨的效果，尽管该计划的药物毒性患者能够耐受、医师能够处理。要点针对 EGFR TKI 耐药后无 T790M 骤变、仅 c-MET 扩增患者，沃利替尼联合吉非替尼这一计划是很有远景的。
丁香园：杨教授，您这项临床实验取得了令人鼓舞的效果。在实验规划时，为什么挑选吉非替尼联合 Savolitinib 这一计划来医治 EGFR 骤变伴 MET 扩增晚期 NSCLC 患者，是否与 MET 的机制有关？
杨衿记教授：EGFR 驱动基因是现在肺癌最常见的驱动基因，特别是在亚洲肺腺癌患者中，约 50-60% 的患者存在 EGFR 骤变。EGFR TKI 有三代药物，最早在我国上市的是一代 TKI，后续二代、三代上市后也有不错的效果，这类药物为肺癌精准医治做出了巨大的奉献，可是不可避免得呈现了耐药问题。
在耐药机制方面，以往研讨发现 50% 的患者呈现 T790M 骤变，别的 5-22% 的患者发作 c-MET 扩增，这两点是 EGFR TKI 耐药的主要原因。第一种机制，现已有针对性的三代药物奥希替尼来战胜耐药，相关效果已宣布在新英格兰杂志上；而关于 c-MET 扩增，现在没有有满足说服力的依据，一切咱们以此为研讨方向。首要，c-MET 扩增有没有好的靶向医治？其次，c-MET 通路活化的一起，EGFR 通路仍持续活化，只抵挡一个 c-MET 的通路或许不行，EGFR 通路也要一起掩盖到。
挑选沃利替尼是由于，它是一个针对 MET 扩增以及 MET 14 外显子骤变的口服高挑选性小分子酪氨酸激酶按捺剂。在一项 I 期临床实验中，沃利替尼和三代 EGFR TKI 奥希替尼组合，毒性较弱，在患者可承受范围内。其次，在 EGFR 骤变伴 c-MET 扩增的动物模型上，沃利替尼联合吉非替尼的效果比单一的 TKI、单一的沃利替尼或单一的吉非替尼亚要好许多。这两个依据标明，两药调配或是一个不错的挑选，所以咱们挑选沃利替尼联合吉非替尼来按捺 c-MET 通路，一起能够掩盖到 EGFR 通路。
丁香园：除了本研讨外，现在国际上还有哪些关于 c-Met 基因扩增按捺剂在 NSCLC 患者中运用的临床实验？
杨衿记教授：广东省人民医院、广东省肺癌研讨所的吴一龙教授团队最早做了关于 c-MET 按捺剂的临床实验，在国际上也归于比较早批的研讨，是关于 INC280（Capmatinib）药物的研讨。该研讨于 2015 年在 ASCO 现已发布了开始效果，也是运用吉非替尼加上 Capmatinib 双药来战胜耐药，效果显现关于 MET GCN ≥ 6 患者客观缓解率可达 50%（GCN：基因拷贝数）。
尽管该项 II 期研讨的数据更早、样本量更大，但咱们的 Ib 期研讨进一步依据 T790M 骤变把患者分成了三组，发现一起存在 T790M 和 c-MET 扩增的患者或许需求更强的 TKI 来战胜耐药。在今日上午的陈述中，别的一项研讨选用三代奥希替尼联合沃利替尼用于医治这种双耐药机制的患者，有用率为 57%，这也是未来这类患者新的医治方向。
杨衿记教授承受丁香园采访
丁香园：今日您汇报了 Ib 期的研讨效果，关于后边的Ⅱ、Ⅲ期临床研讨，您有何等待？
杨衿记教授：现在 Ib 期或 II 期的开始效果和安全性数据都是为未来 II、III 研讨供给更好的方向。
两个 Ib 期实验清晰提示：首要，关于 c-MET 扩增没有兼并 T790M 骤变的患者，能够挑选沃利替尼联合一代吉非替尼。该计划不只毒性更弱，经济效益也更好。沃利替尼联合三代 TKI 有用率为 53%，联合一代吉非替尼有用率为 52%，效果比较共同。而三代药物在我国大陆上市价格约 5 万/月，但吉非替尼成功上市 12 年了，价格现已下调，医师用药经历也更丰厚。未来 II、III 期实验除了考虑安全性和有用性，还要考虑经济上是否实惠。所以，关于 EGFR TKI 耐药后单纯 c-MET 扩增没有 T790M 骤变的患者，或许选用吉非替尼加沃利替尼医治就满足了。另一方面，关于一起存在 T790M 和 c-MET 扩增的患者，就需求更强的 TKI，或许需求选用三代药物联合沃利替尼的计划。
此外，研讨还需求设对照组，EGFR TKI 失利后有患者挑选化疗，不管是一代 TKI 仍是三代 TKI 跟沃利替尼组合，仍需求和规范的化疗进行对照，比较双靶向组合是否优于规范的单药或双药化疗。规范对照组要考虑到毒性安全性、价格、精准基因的挑选，未来的 II、III 期实验才会取得更大的前进。
丁香园：c-Met 扩增在 EGFR-TKIs 的耐药机制中的占比多少？
杨衿记教授：咱们要点研讨的方向是关于 c-MET，该课题从 13 年末展开一向到现在，有 3-4 年的经历并宣布了一些文章。
咱们在 Oncotarget 宣布的文章中介绍到，一起存在 c-MET 与 T790M 两层耐药的患者大约占 6.25%，仅存在 T790M 骤变的患者占 40% 左右、仅存在 c-MET 扩增的患者占 20% 左右。这三种状况占前三位，小细胞转化、其他罕见基因则没有占如此高的份额。
因而，两层耐药是未来面临的一个应战，但三代 TKI 奥希替尼加上沃利替尼的计划或许是很好的一个途径，由于在 Ib 期实验现已看到了不错的开始效果。
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