遗传性髓系恶性疾病综合征（HMMS）包含宗族性 MDS/AL 易感综合征、IBMFSs、宗族性骨髓增殖性肿瘤（MPNs）和传统的癌症易感综合征，每种 HMMS 的特征总结见表 1 和图 1。美国的 Drazer 教授在 BLOOD 杂志上对 HMMSs 的辨别确诊进行了总结。
图 1 已知 HMMSs 的体魄体现
表 1 已知的遗传性髓系恶性疾病综合征
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宗族性血小板疾病（FPD）伴髓系恶性疾病（FPD/ AML）是由 RUNX1 遗传性骤变形成，它是 1999 年首个经遗传学清晰的遗传性髓系恶性疾病综合征（HMMS）， 2004 年又清晰了宗族性 AML 伴 CEBPA 骤变。
二代测序（NGS）促进了 6 种 HMMSs 的发现，包含宗族性 MDS/AML 伴 GATA2 骤变，血小板削减 2（ANKRD26），髓系肿瘤伴种系易感（ATG2B/GSKIP），宗族性 MDS/AML 伴 DDX41 骤变，血小板削减 5（ETV6）和宗族性再障（AA）/MDS 伴 SRP72 骤变。
IBMFSs 也有成年发作的体现，如常染色体显性端粒综合征伴宗族性 MDS/AL 体现（TERC/TERT）。传统上认为是实体瘤易感基因的胚系骤变在造血体系恶性疾病（HM）中的发现也不断添加。
临床实践中辨认 HMMSs 很有必要。首要分子确诊能够准确解说劳累个别及宗族发病状况，也有助于患者了解其疾病的特异性，防止不恰当医治（如 HMMS 体现为血小板削减时误诊为免疫性血小板削减 ITP 而行脾切除）；其次遗传学确诊能够防止运用无症状 HMMS 骤变带着者的造血干细胞（HSCs）；终究惯例临床医治也需求了解 HMMSs。
例如 NCCN 引荐高危发作 Li-Fraumeni 综合征的患者应监测 HMMSs；临床医生对恶性细胞作遗传学查看时成果报答或许提示存在胚系骤变；此外 2016WHO 的 HMs 分类引入了暂时确诊分类-遗传性髓系恶性疾病，如 AML 伴 RUNX1 骤变，这样能催促病理和临床医生确诊时考虑 HMMSs 或许。因而临床医生辨别、确诊和医治 HMMSs 的需求会不断添加。
病例 1
一名 54 岁女人因发热和皮肤瘀点入急诊，外周血涂片显现白细胞 45.0×109/L，原始细胞 15.8×109/L，确诊 AML，NGS 评价发现 TP53 的 RUNX1 和 2 基因骤变，该患应当进行哪些 HMMS 评价？
怎么筛查遗传性髓系恶性疾病综合征
Drazer 教授及其团队采纳逐渐筛查办法。首要搜集与 HMMSs 有关的个人史和宗族史，搜集体检材料，对任何有提示含义的病史（图 2）都作进一步的 HMMS 咨询。患者有以下特征时需进一步咨询：长时刻血细胞削减的个人史或宗族史，HMMS 相关器官体系体现（表 1 和图 1），多个 HMs 或其它癌症的个人史或宗族史，肿瘤查看时发现 HMMS 易感基因已知或或许的骤变。
需求特别注意的状况包含：
1. HSC 供者
假如运用了带着 HMMS 胚系骤变供者的 HSCs 会导致植入差和供者要素导致的 MDS/AL，因而一切供者都应筛查 HMMSs。假如供者有 HMMS 个人史或宗族史、难以解说的血细胞削减或外周血 HSCs 发动差时都要进一步评价。
2. 经过白血病细胞判定 HMMS 基因骤变
分子确诊用于剖析恶性肿瘤的骤变基因，如 AML 中的 CEBPA、FLT3 和 NPM1，清晰预后、辅导医治。不管采纳何种测序手法，某些基因骤变，如 CEBPA，都代表病理性胚系骤变，问题的关键是哪些患者或许具有 HMMS 病理学骤变，有多少种 HMMS 胚系骤变，哪些临床体现会敦促医生作进一步胚系剖析？暂时没有答案。
Drazer 教授引荐假如患者有 HMMS 相关基因（表 2）体骤变时应侧重 HMMS 个人史和宗族史评价，假如提示 HMMS 或许则应行胚系遗传学查看。
由 HMMS 遗传学小组构建患者 3 代宗族谱系，核算劳累个别数目，亲属关系、确诊年纪和特别确诊；问询特别病史（表 2）；要点评价 HMMSs 典型症状和体征；对 HM、轻度细胞削减、特别安排器官功用反常的确诊信息要充沛把握；评价环境或其它导致疾病表型的露出史。
表 2 芝加哥大学遗传性血液恶性疾病筛查表
依据上述评价应给出临床医生引荐、HMMS 的可疑程度、方案进一步评价和遗传学查看以及对 HM 惯例医治的影响（如 HSC 供者挑选必需有遗传学查看）。表 2 可用作筛查东西辅导 HMMSs 遗传学查看。
HMMS 评价进程中，患者否定易出血或血小板计数反常病史，其母或许有血小板削减并在生产后需求输血医治。患者 42 岁的弟弟常常流鼻血，记载证明其母和弟弟患有缓慢血小板削减，因而置疑该患为 FPD/AML。引荐体骤变查看根底上行 RUNX1 骤变胚系骤变查看。皮肤活检进行成纤维细胞培育，并奉告其医生防止选用宗族供者，除非供者未带着相关骤变。
怎么进行 HMMS 的遗传学查看
1. 谁应承受查看
HMMSs 的发作率不清，现在正在研讨中。小型研讨显现患有 MDS/AL 或 AA 的青少年 HM 患者，有可疑个人或宗族史时，胚系骤变查看反常份额 11%~24%，挨近实体瘤，如早发乳腺癌。
现在如下状况引荐临床胚系遗传学查看：宗族内 ≥ 2 例 MDS/AL；宗族内有人患 MDS/AL 和无原因的血细胞削减/AA；多人确诊 MDS/AL 且伴有器官体系与 HMMS 相符的体现（图 1 和表 1）。
当肿瘤具有 HMMSs 相关骤变时都要惯例进行胚系骤变查看。如下胚系基因骤变查看必需进行：等位基因 CEBPA，7%~11% 的患者具有该骤变；GATA2 骤变，尤其在青少年 MDS 患者，胚系 GATA2 骤变发作率 7%，假如有-7 存在则高达 72%；胚系 RUNX1 骤变与早发克隆性造血和血细胞削减有关，血细胞削减常被误诊为 ITP。
宗族性髓系和淋系混合性恶性疾病或是单纯淋系恶性疾病的确诊很具挑战性，因为导致上述疾病改动的基因仍不清楚，已知的是 KDR 基因与宗族性霍奇金淋巴瘤相关。对宗族进行基因骤变查看时应依据 HMMS 的特征形式逐一排查，例如不该惯例查看宗族性缓慢淋巴细胞白血病，但应别离查看 AML、T 细胞急性淋巴细胞白血病或滤泡淋巴瘤。
2. 怎样查看
HMMSs 的表型有堆叠，引荐 NGS 查看已知的 HMMSs 和/IBMFSs 相关反常，保证一切相关基因都能归入，对点骤变、缺失、仿制等改动都要进行查看，因为这些骤变类型都可导致 HMMS。一旦某个患者发现有宗族性骤变，应对其它宗族成员进行相关骤变查看，乃至是系列查看。
3. 查看安排的挑选
经过遗传学查看判定胚系 HMMS 骤变时需求细心挑选受检安排。关于 HM，进行胚系遗传学查看的安排一般为外周血，但该标本受影响较多，并且克隆性造血反常使外周血剖析进一步杂乱化，因为 1% 的＜50 岁健康人和 10% 的＞65 岁健康人都或许存在与 MDS/AL 相关基因骤变，其间有些基因经胚系遗传下来就能够导致 HMMS，因而医生应防止运用外周血（PB）、BM 以及或许受外周血污染的安排标本，如唾液、颊细胞和直接来自皮肤活检获取的 DNA。优选的胚系 DNA 来历应是培育所得的皮肤成纤细胞，但培育细胞需时 3~6 周。
4. 成果解说
胚系骤变查看成果的解说最好由了解 HMMSs 的医生进行，能够书面形式，运用直白的言语奉告 HMMS 危险评价成果、遗传学查看成果、引荐筛查和随访医治方案、潜在的危险以及其它宗族成员的查看。书面成果首要送达有患病危险的宗族成员、患者的初级保健医生以及其它医生。
病例 2
一名 42 岁男性确诊为缓慢髓系白血病-2，伴有 17q 等臂染色体。第一次缓解时引荐行异基因造血干细胞移植（HSCT）。患者的 3 名同胞作为潜在 HSC 供者，其间一名 HLA 匹配。患者宗族史显现其父 53 岁时死于 AML。此刻怎么对供者和受者进行评价？
紧迫状况下的遗传学查看
因为皮肤成纤维细胞培育及遗传学查看成果报答需求 12 周，因而这种遗传学查看并不合适紧迫临床状况，此刻引荐颊细胞、唾液或直接取自皮肤活检的 DNA，但要奉告查看人员和患者，仍需求培育的皮肤成纤维细胞查看成果的验证。
因为 HSCT 的时刻要求很严厉，因而 HMMS 小组对受者和供者一起进行评价，包含供者血细胞计数、体魄查看，这些或许会引出 HMMS 确诊。然后选用 Sanger 测序进行基因遗传学查看。移植小组一起进行无关供者的寻觅。
假如高度置疑 HMMS，但未发现特异性胚系骤变时引荐无关供者 HSCT，假如没有 HLA 匹配无关供者，则需求从头对供者和受者进行危险和获益评价，必要时还可招集伦理学家、移植专家、血液学专家和遗传学专家一起做出决议。
对 HLA 匹配的同胞供者和受者当即进行了 HMMS 评价，受者手足肤上有缓慢皮疣，右下肢溃疡性淋巴水肿，供者为患者 35 岁同胞，健康，但有轻度贫血和白细胞削减，BM 活检证明为-7 的 MDS，置疑为 GATA2 缺点综合征，皮肤活检成纤维细胞培育进行遗传学查看，证明 GATA2 骤变，遂引荐患者承受无关供者 HSCT。接下来该宗族成员应承受什么医治呢？
怎么医治 HMMS 患者
因为 HMMS 仅仅最近才被充沛认识，相关研讨和调查有限，此类患者的随访、办理正在研讨中。现在引荐是专家共同，并依据 IBMFSs 和其它 HM 的攻略作了相应调整。因为 HMMS 特征表达不完全或存在变异，因而医治引荐的断定进程很杂乱。
1. 胚系骤变带着者体现为活动性 HM
带着胚系 HMMS 骤变的 HM 患者的医治比较特别。首要应转诊到有 HMMS 多学科协作组的医学中心，该协作组内应有医生熟知 HMMS，便于评价一切潜在的 HMMS 特异性器官体系体现，这些体现或许会影响患者 HM 的医治（例如 GATA2 缺点中的免疫缺点），以及是否有必要进一步转诊到相关医学中心。
该协作组还应当了解 HMMS 特别医治的相关常识，例如患有 AA 的端粒综合征患者免疫抑制医治有效性减低，MDS/AML 伴有 DDX41 骤变时雷那度胺医治反响率或许添加。该协作组还应具有遗传学查看和对有危险宗族进行随访的才干。
患者具有 HMMS 相关基因骤变且体现为活动性 HM 时，主张行异基因 HSCT，无需考虑预后目标。供者应无宗族性骤变，这样才干治好 MDS/AL，一起消除 HM 易患 BM。不过上述方案并不遍及适用，有时候 HSCT 稳固医治用于二次原发白血病或疾病复发时，例如胚系 CEBPA 骤变的初始医治只选用单纯化疗就可取得长时刻缓解。
HSCT 的机遇、预处理方案、围移植期医治和供者挑选都需求特别考虑。预处理方案挑选对某些 HMMSs 很重要，尤其是端粒综合征患者，这些患者对某些药物的毒性反响严峻，如白消安，或是添加移植失利危险。现在还不知道其它 HMMSs 对预处理方案的医治反响。
合理的围移植期医治包含完好评价 HMMS 特异性器官体现，以发现无症状的功用不全。例如 GATA2 缺点时抗微生物防备时引荐对不典型分支杆菌进行防备。
患者进一步评价未辨别到 GATA2 缺点综合征的更多体现，围移植期医治方案中归入了不典型分支杆菌的防备。对患者爸爸妈妈和同胞的遗传学查看发现，该患另一 40 岁同胞带着宗族性骤变，其临床评价和血象正常，那么这样的患者应怎样进行随访呢？
2. 胚系骤变带着者但未患 HM
随访引荐中包含适用于一切骤变带着者的惯例随访引荐，也包含只适用于 HMMSs 的随访引荐（表 3）。
表 3 胚系骤变遗传性髓系恶性疾病综合征变体的医治与随访引荐
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（1）惯例随访引荐
基线造血评价的年纪应依据不同综合征和宗族疾病体现来断定。例如或人具有胚系 DDX41 骤变，其 3 名亲属患有 MDS/AL，最早发病年纪 60 岁，则开端随访时刻应在 40 岁左右，而血小板削减 5 综合征的特征是毕生血小板削减和血小板功用反常，这类患者应从儿童期就开端随访。
基线查看包含血惯例、HLA 分型、BM 活检行细胞遗传学剖析。对具有 HMMSs 特征的特异性器官体系功用反常的个别应当随访，并医治相关症状体征。一切无症状、基线评价正常的个别应每 6~12 个月进行一次血惯例查看，呈现血象反常时重复 BM 和细胞遗传学查看，假如骨髓仍正常或与基线骨髓类似，则每月重复查看血惯例，3～4 个月后重复 BM 查看，这与 IBMFSs 特征的 AA/MDS/AL 引荐共同。
胚系 HMMS 骤变患者没有细胞遗传学反常时确诊低等级 MDS 好不容易。首要骤变自身可导致造血生成妨碍，此外高达 81% 具有胚系 RUNX1 和 GATA2 骤变的患者在 50 岁左右呈现克隆性造血，这会搅扰对骤变成果的解说。
现在仍不清楚哪些骤变信号预示恶性疾病的发作，患者发作新的克隆性造血时应当加强随访和查看，防备性异基因 HSCT 现在仍有争议。某些状况下 HSCT 也适用于严峻 HMMS，而不只仅只用于 MDS/AL，例如端粒综合征时的 AA、GATA2 缺点综合征时重复严峻感染，或是呈现克隆性造血。
（2）呈现临床 HMMS 体现的患者
大部分疑有 HMMS 的宗族，在对已知 HMMS 反常进行查看后都不能取得阳性分子确诊，对宗族史与 HMMS 符合但无清晰分子界说的宗族应当怎么处理呢？假如病史清晰（例如 4 个一级亲属 [FDR] 经病理证明为 AML，但一切已知基因骤变均为阴性；或患者淋巴水肿、分支杆菌感染且早发缓慢髓系白血病，但 GATA2 骤变阴性）时可临床确诊 HMMS 并给予相关医治。假如宗族史并不非常清楚，此刻应考虑患者定见并按患者志愿进行相关查看。Drazer 教授正在招募疑为 HMMS 的患者进行随访，以期发现新的综合征（图 2）。
图 2 筛查 HMMSs 程序图
现在较为活泼的研讨范畴
HMMSs 范畴有许多内容值得进一步研讨，应体系搜集患者宗族血缘记载，一起选用规范办法搜集胚系和恶性安排用于研讨，宗族中不管是劳累者仍是未劳累者都应参加研讨，有助于新的发现、开展表型评价并进行长时刻随访。
现在需求火急处理的问题包含：判定新的遗传性 HM 基因，成人 HMMSs 发作率，HM/有症状的健康问题的发作危险，HM 疾病的分子机制，开展新的医治手法和患者的长时刻医治。
小结
HMMSs 范畴研讨跟着 NGS 技能的使用迅速开展，前期研讨标明未经挑选的 HM 患者具有遗传学改动的发作率挨近其它肿瘤，如高危乳腺癌，因而对 HMMSs 确诊与医治熟知的医生、遗传学家和护理的需求将会不断增加。不过有关 HMMSs 的不知道内容太多，期望这一范畴不断进步，终究会开展出象防备遗传性乳腺癌和卵巢癌相同的办法用于防备 HMMSs。
