血管生成是促进肿瘤成长和搬运的重要机制。在 NSCLC 中，血管内皮成长因子（VEGF）、血小板源性成长因子（PDGF）、成纤维细胞成长因子（FGF）均有表达，抗血管成长药物效果于 VEGF 等促血管生成因子及其酪氨酸激酶。
在 NSCLC范畴， 哪些抗血管生成药已被同意？哪些试水失利了？让我们一同来看一看。
已被同意的抗血管生成药
1. 贝伐珠单抗
单克隆抗体贝伐珠单抗与 VEGF-A 结合，阻断与受体 VGFR-1、VEGFR-2 的结合。
根据 E4599 研讨的成果，贝伐珠单抗被同意用于医治非鳞 NSCLC。研讨成果标明，与紫衫醇/卡铂组比较，紫衫醇/卡铂联合贝伐珠单抗组的 OS（12.3 个月比照 10.3 个月）、PFS（6.2 个月比照 4.5 个月）、有用率 RR（35% 比照 15%）均有显着进步。但贝伐珠单抗显着添加临床出血危险（4.4% 比照 0.7%），5 例患者因贝伐珠单抗相关肺出血逝世。
AVAiL 研讨旨在比照吉西他滨/顺铂联合或不联合贝伐珠单抗一线医治 NSCLC 的效果，其间贝伐珠单抗运用 7.5 mg/kg 和 15 mg/kg 两个剂量。虽然两个剂量组均显着改进 PFS（7.5 mg/kg 组：6.7 个月比照 6.1 个月；15 mg/kg 组：6.5 个月比照 6.1 个月），但未转化为 OS 获益（7.5 mg/kg 组：13.6 个月比照 13.1 个月；15 mg/kg 组 13.4 个月比照 13.1 个月）。两组 3 级不良事情（AEs）发作率相似，但贝伐珠单抗会添加高血压和蛋白尿发作。致命性肺出血的发作，贝伐珠单抗组 7 例，而吉西他滨/顺铂组仅 1 例。
III 期 BeTa 研讨旨在比照贝伐珠单抗联合厄洛替尼和厄洛替尼单药医治一线失利的 NSCLC。贝伐珠单抗 15 mg/kg 联合厄洛替尼未改进 OS（(9.3 个月比照 9.2 个月）。3～4 级 AEs 发作率 (60% 比照 48%)，5 级 AEs（6% 比照 4%），贝伐珠单抗组毒性添加且呈现 2 例致命性出血（肺出血和消化道出血）。
2. 雷莫芦单抗
雷莫卢单抗是 VEGFR-2 单克隆抗体。
根据 REVEL 研讨的成果，雷莫卢单抗于 2014 年 10 月被同意用于搬运性 NSCLC 的医治。与多西他赛单药比较，10 mg/kg 雷莫卢单抗联合多西他赛显着改进 OS（10.5 个月比照 9.1 个月）和 PFS（4.5 个月比照 3.0 个月）。雷莫卢单抗添加 3 级以上 AEs 发作率，包含粒细胞削减性发热（16% 比照 10%），高血压（6% 比照 2%)。两组的致命性 AEs 发作率相似，致命性出血的发作，雷莫卢单抗组 5 例，对照组 3 例。亚组剖析标明，雷莫卢单抗显着进步非鳞癌 OS（11.1 个月比照 9.7 个月），而鳞癌 OS 未显示出统计学差异（9.5 个月比照 8.2 个月）。
雷莫卢单抗医治肺鳞癌和非鳞 NSCLC 安全性相似，肺出血发作率相似（各级别为 8% 比照 7%，3 级以上两组均为 3% 比照 1%）。贝伐珠单抗和雷莫卢单抗在肺出血危险上或许有所不同。
3. 尼达尼布
尼达尼布为口服、三重血管激酶按捺剂，效果于 VEGFR-1/2/3、FGFR-1/2/3 和 PDGFR-α/β，还可按捺 FLT3、Src 和 RET。
LUME-Lung 1 研讨中，尼达尼布（200 mg，每日 2 次）联合多西他赛医治既往医治失利的 NSCLC，全体人群尼达尼布较多西他赛显着改进 PFS（3.4 个月比照 2.7 个月）。在一线化疗后 9 个月内发展肺腺癌患者 OS 显着延伸（10.9 个月比照 7.9 个月），在肺腺癌中尼达尼布组中位 OS 显着延伸（12.6 个月比照 10.3 个月），但全体人群 OS 无显着改进（10.1 个月比照 9.1 个月）。
尼达尼布添加腹泻和谷丙转氨酶、谷草转氨酶危险。最常见致命性 AEs 与对照组比较，脓毒血症（5 例比照 1 例），肺炎（2 例比照 7 例），呼吸衰竭（4 例比照 1 例）、肺栓塞（0 例比照 3 例）。根据 LUME-Lung 1 研讨，2014 年 11 月欧洲同意尼达尼布用于一线化疗失利的肺腺癌。别的，尼达尼布被 FDA 同意用于医治肺间质纤维化。
试水失利的抗血管生成药
1. 阿柏西普
阿柏西普为重组人交融蛋白，与循环中 VEGF-A/B 结合，被同意用于结直肠癌。
III 期研讨阿柏西普联合多西他赛比照多西他赛二线医治 NSCLC，6 mg/kg 阿柏西普未改进 OS（10.1 个月比照 10.4 个月），但阿柏西普显着进步 PFS（5.2 个月比照 4.1 个月）和 有用率（23.3% 比照 8.9%）。阿柏西普添加 3 级 AEs 有粒细胞削减、乏力、口腔炎和高血压。对照组和阿柏西普组致命性 AEs（如粒细胞削减并发症和肺栓塞）发作率分别为 4.0% 比照 7.1%。
2. 舒尼替尼
舒尼替尼为多靶点 TKI，效果于 VEGFR-1/2/3、PDGFR-a/b、KIT 、FLT3、CSF1R 和 RET。
III 期实验归入既往医治失利的 NSCLC，舒尼替尼联合厄洛替尼较厄洛替尼单药显着进步 PFS（3.6 个月比照 2.0 个月）和 RR（10.6% 和 6.9%），但 OS 无差异（9.0 个月比照 8.5 个月）。舒尼替尼显着添加皮疹/皮炎、腹泻发作。4 例患者呈现医治相关逝世，舒尼替尼组和对照组各 2 例。
3. 索拉菲尼
索拉菲尼为多靶点 TKI，按捺 VEGFR-1/2/3、 PDGFR-b、KIT、 FLT3、 RET 和 Raf。
III 期 ESCAPE 研讨（紫杉醇/卡铂联合或不联合索拉菲尼 400 mg，每日 2 次）一线医治晚期 NSCLC，中期剖析 OS 无获益（10.7 个月比照 10.6 个月）。联合医治组添加肺鳞癌逝世危险，但原因不是肺出血。
NExUS 研讨（吉西他滨/顺铂联合或不联合索拉菲尼 400 mg，每日 2 次）一线医治晚期非鳞 NSCLC，与 ESCAPE 研讨成果相似，索拉菲尼联合吉西他滨/顺铂未改进 OS（12.4 个月比照 12.5 个月）， 但 PFS显着延伸（6.0 个月比照 5.5 个月）。3 级 AEs 索拉菲尼组更常见，如手足综合征、乏力、皮疹和高血压。
4. 西地尼布 (Cediranib)
西地尼布为多靶点 TKI，效果于 VEGFR-1/2/3, PDGFR-a/b 和 KIT。
II/III 期 NCIC CTG BR24 研讨，紫杉醇/卡铂联合西地尼布（30 mg，每日一次）医治晚期 NSCLC，中位 PFS 无差异（5.6 个月比照 5）个月，显着提高RR（38% 比照 16%），但西地尼布相关逝世率较安慰剂添加（13% 比照 0%）。西地尼布致死性 AEs 包含粒细胞削减性发热、咯血、血栓、感染、肝肾衰竭、脱水/呼吸困难/肾功能衰竭。
NCIC CTG BR29 实验，减量西地尼布（20 mg 每日一次）联合紫杉醇/卡铂医治晚期 NSCLC，中期分期后实验提早停止，由于 PFS（5.5 个月比照 5.5 个月）或 OS（12.2 个月比照 12.1 个月）无获益。西地尼布添加了高血压、乏力、厌食和腹泻发作。
5. 凡德他尼（Vandetanib）
凡德他尼为 TKI 药物，按捺 VEGFR-2，VEGFR-3，RET 和 EGFR。
ZODIAC 研讨一线医治失利的 NSCLC，凡德他尼（100 mg/日）联合多西他赛较单药多西他赛显着改进 PFS（4.0 个月比照 3.2 个月）。
但 EAL、ZEST、和 ZEPHYR 实验 100～300 mg 凡德他尼联合培美曲塞、厄洛替尼未带来生计获益（PFS 和/或 OS）。凡德他尼 3 级 AEs 包含皮疹、乏力、腹泻、呼吸困难、咳嗽和高血压，但未添加致命性 AEs 。
缺少牢靠的效果猜测因子
分子标志物可猜测晚期 NSCLC 靶向医医治效，但局限于非抗血管成长的药物。研讨者对肿瘤安排来历的肿瘤内微血管密度、VEGFR-2，血浆来历 VEGF-A、白介素、内皮挑选素和循环内皮细胞进行一系列研讨，但未观察到与效果相关。血浆 VEGF-A 水平作为贝伐珠单抗效果猜测标志物的研讨，定论尚不共同。
近期研讨支撑循环短 VEGF-A 亚型的猜测效果，VEGF-A 基因变体和 VEGFR 可作为 VEGF/VEGFR 靶向药物的候选标志物。前期研讨发现高血压与紫杉醇/卡铂联合贝伐珠单抗改进 NSCLC 结局有关，可是这个成果未被后来研讨证明。TP53 非野型可作为贝伐珠单抗 PFS 延伸的猜测生物标志物。TP53 骤变添加 VEGF-A 表达，而 VEGF-A 或许是贝伐珠单抗的医治靶点。
现在未发现牢靠的抗血管成长药物猜测标志物。运用生计结尾目标发现猜测标志物存在缺乏，由于影响生计结尾的要素许多，或许与医治无关，无法区别个别间的有用性，随访时间长、样本量大，受后续医治影响。相反，运用肿瘤畏缩有以下优势，个别化剖析，随访时间短。在抗血管药物临床实验中多为联合医治，单药运用猜测标志物研讨更少。现在抗血管成长药物生物标志物研讨会集在蛋白或基因表达，而不是基因骤变、缺失或扩增，在检测、表达、连续变量阈值规则上都有应战。
还有很长的路要走
虽然抗血管成长药物有用，但改进 OS 和 PFS 有限，有的研讨乃至 OS 缩短。肿瘤细胞影响内皮细胞，构成血管网络称为血管成长拟态，或许是 OS 无法显着改进原因。抗血管成长医治按捺内皮依靠血管，导致肿瘤低氧，低氧影响血管成长拟态，保持肿瘤血液供给促进肿瘤搬运。血管成长拟态在多种肿瘤中可观察到，包含 NSCLC，特别是大细胞肺癌，其次为肺腺癌和鳞癌。血管成长拟态与 NSCLC 肿瘤低分解、分期晚和远处搬运，生计短相关。主张抗血管成长药物与抗血管成长拟态药物联合运用。
