作为非霍奇金淋巴瘤最常见类型，充满大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）遭到广泛重视。常常有患者发问：用什么计划医治、有用率多少？为什么有些人医治作用好、有些人欠好，怎么猜测？化疗完毕而且到达完全缓解，往后还会复发吗？一旦复发该怎么医治？
ASH2016 和近期 JCO、Lancet 宣布论文，就这些问题提出新的观念和主张，今日让我们一起来学习一下原发于淋巴结 DLBCL 的医治、预后、复发和抢救性医治的相关问题。
DLBCL的 初治医治
近 20 年来，利妥昔单抗（CD20 单抗）的免疫医治联合传统的 CHOP 计划（R-CHOP）能够显着改进患者预后。
2002 年 NEJM 报导，利妥昔单抗联合化疗能够显着提高医治有用率，随访 2 年，完全缓解率（CR）从 63% 提高到 76%；2005 年 JCO 报导，利妥昔单抗的参加猜测能够使患者 2 年的无发展生计（PFS）从 51% 提高到 69%，2 年的总生计（OS）从 52% 提高到 78%。然后奠定了 R-CHOP 计划作为大部分 DLBCL 患者一线医治计划的位置。
因为 DLBCL 疾病自身的异质性，约 30%～50% 患者呈现难治或复发，其间 15%～25% 的患者在医治期间即不行操控，20%～30% 的患者在到达完全缓解后复发。
双冲击淋巴瘤或许双蛋白表型淋巴瘤的医治：值得探究
双冲击（double-hit）淋巴瘤或许双蛋白表型（double-protein-expression）淋巴瘤常常初治就体现为难治。针对这部分患者，有中心主张选用更强的初始医治计划，引荐 DA-R-EPOCH 计划、R-ACVBP 计划，但随后的临床研讨发现这些计划与传统的 R-CHOP 比较 CR 率无显着不同，PFS 和 OS 延伸有限。除此之外，尚有加大 CD20 单抗剂量来提高效果，但整体而言，这些计划效果提高空间不大，值得进一步探究新的靶向药物联合的医治之路。
从发病机制剖析，有理由首要挑选 MYC、BCL2 抑制剂与化疗的联合，这些药物现在均处于临床试验阶段，部分药物发现尽管有用果，可是一起随同严峻的血液体系不良事情。
小结
初治医治整体而言需求结合危险度和年纪的分层医治；
R-CHOP或类似计划是大部分DLBCL患者的一线医治计划；
50%～60%的患者经过R-CHOP医治能够到达临床治好；
双冲击或双表型淋巴瘤常常初始就体现为难治，R-CHOP计划医治是不行的，年青患者能够测验高强度化疗。
DLBCL 患者的预后
1. 与 DLBCL 预后相关的参数
除了传统的 IPI 和 NCCN-IPI 预后评分体系，近年来，还有许多研讨剖析各种影响 DLBCL 预后的参数。
临床相关参数有：中心 PET-CT 评价阳性、骨髓前期侵略、低白蛋白血症、瘤体>5 cm、外周血淋巴细胞份额升高，确诊时的贫血和高 CRP 等——这些都或许与难治相关。
检测相关参数有：CD30 阳性，Ki-67%>80%，CD59 高表达，CD20 低表达，血狷介表达 sIL-2R、sCD27、IL-18，高β2 微球蛋白，循环肿瘤 DNA 检测，HLA-G 多态性以及多种基因突变和原癌蛋白高表达等等。但这些参数需求进一步扩展样本量剖析并清晰。
2. CR 后的复发率
最近来自丹麦奥尔堡大学一组大样本的临床数据，随访了 1621 例 DLBCL 初始医治后到达完全缓解（CR）或CRu的患者，初始化疗均为一线R-CHOP 或许 R-CHOP 样计划，中位随访时刻 85 个月，以配对的一般人群作为对照。剖析比较了初始医治后长时刻缓解患者与配对一般人群的生计差异。从临床视点剖析，患者到达完全缓解后复发的概率有 2 个独立要素：缓解的时刻和年纪。
计算方法选用了末次医治后生计期（pOS），末次医治后无事情生计期（pEFS）和规范化逝世率（SMR），即 DLBCL 患者的逝世危险。别离评价了患者在 pEFS 不一起段（6 月，24 月，36 月，48 月和 60 月）的 SMR。
成果发现：DLBCL 患者 5 年 pOS 显着低于对照组（78% 比 87%）。基线（医治完毕）SMR 为 1.75，随后 SMR 显着下降，pEFS24 下降至 1.27，pEFS48 为 1.32。进一步年纪分层剖析，年纪 <50 岁的患者在 pEFS24 时预期生计与对照组没有显着计算学不同（5 年 pOS，99% 比 99%; SMR 为 1.11）。在一切 222 例年纪<50 岁的患者中，只要 8 例患者（4%）在随访期间逝世。比较之下，在年纪 ≥ 50 岁患者组，即便到达 pEFS60 依然提示逝世危险添加（SMR，1.36; P = 0.001）。
1621 例患者在医治后的前 10 年与对照组比较，剩下寿数下降平均为 1.07 月/年。到达 pEFS24，pEFS36 和 pEFS48 的患者中，剩下寿数下降别离为 0.31 月/年，0.29 月/年和 0.29 月/年。
整体 5 年疾病复发率为 18%，在 pEFS24 组则下降至 8%，在 pEFS48 组别，5 年疾病复发率在<50 岁，50～60 岁和 ≥ 60 岁年纪组别离为 4%、7% 和 10%。
逝世危险首要来源于前期和晚期复发，占了一切逝世的 40%，其次是并发二次肿瘤和心血管疾病。跟着调查时刻的延伸，淋巴瘤复发概率下降而其它并发症危险增高，超越 pEFS48 个月后，患者患其它癌症的逝世危险与淋巴瘤复发的危险类似。
总共有 83 例患者在随访中患其它肿瘤，其间逝世 13 例（16%），别离为 5 例骨髓增生反常综合征和 8 例急性骨髓性白血病。
小结
初治患者到达 CR 或 CRu 后，跟着缓解时刻的延伸，复发危险下降；
年纪是独立预后要素，<50 岁患者预后好，没有性别差异；
初始医治后疾病操控杰出并无事情生计期超越 24 个月后，患者生计期挨近一般对照人群；
跟着患者生计期的延伸，需求重视后续二次肿瘤的发作和心血管不良事情。
复发 DLBCL 的抢救性医治
现在，还没有规范的医治复发 DLBCL 计划。
一个抱负的抢救性医治战略是：诱导医治期到达 >60% 的 CR，能够顺利进行自体造血干细胞移植，随后进行保持医治在这种战略下， ～60% 晚期复发患者生计期能够超越 5 年。可是，一旦患者不适合进行自体造血干细胞移植，医治会十分扎手。
传统的抢救性化疗计划 R-ICE、R-DHAP、R-ESHAP、R-GEM-P 计划依然被引荐。
现在正在测验新靶向药物的联合化疗，如 HDAC 抑制剂 Valproic acid 和 Belinostat，Bromodomain 和 extraterminal 的抑制剂 OTX015，VEGFR 及其激酶抑制剂 Vatalanib 和 Sunitinib, BCL-2 抑制剂，Ibrutinib 以及针对 CD30、CD19 和 CD40 的各种单抗等等。这些新药联合化疗的整体有用率约为 50%，CR 率约为 30%，可是从现在取得临床数据剖析，这些药物并不优于传统联合化疗计划。
不适合移植的患者能够选用保持医治来防备疾病再次发展和复发，或许有用的保持医治药物有下列 6 种：rituximab、enzastaurin、lenalidomide（来那度胺）、everolimus、radioimmunotherapy 和 PD-1 抗体。部分药物的临床试验成果并未显现患者获益，其间，lenalidomide 和 PD-1 抗体最有希望，小样本数据显现能够提高患者有用率并延伸生计。
CAR-T 医治相同引人瞩目，研讨最多的是抗 CD19 的 CAR-T 疗法。由美国国立卫生研讨院（NIH）引导的 CAR-T 医治 9 例复发难治的 DLBCL，其间 4 例取得 CR。在 ASH2016 会议上，MD Anderson 癌症中心发布了 ZUMA-1 的 2 期 CAR-T 免疫疗法成果，DLBCL 组的总缓解率在 3 个月末为 39%，一起调查到随同严峻不良事情包含神经毒性（25%）和细胞因子风暴（14%)，临床试验中有 1 位患者死于免疫体系的过度应激。
小结
大剂量化疗+自体造血干细胞移植是一种办法；
不适合移植的患者抢救性医治后主张保持医治，引荐药物来那度胺和 PD-1 抗体；
新药的不断研制和临床使用，希望能够挑选高效低毒的联合用药计划；
CAR-T 免疫疗法继续取得重视，在国内外大型的血液中心均在慎重又积极开展相关临床试验。
本文作者：浙江大学医学院隶属二院血液科 梁赟
参考文献：
Jakobsen et al. Minimal Loss of Lifetime for Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma in Remission and Event Free 24 Months After Treatment: A Danish Population-Based Study. JCO 2017, .January. Published online
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Kochenderfer JN, et al. Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can Be Effectively Treated With Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor. JCO 2015;33(6):540.
Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure-what to do? ASH2016
Checkpoint inhibition and cellular immunotherapy in lymphoma. ASH2016
