宫颈癌是导致女人逝世最常见的恶性肿瘤之一，2012 年世界卫生安排（WHO）发布的数据显现，每年宫颈癌新发病例约 52.8 万，逝世病例约 26.6 万，其间 87% 发作在欠发达地区；中国是世界上最大的开展中国家之一，一起也是宫颈癌的高发区域， 每年新发病例约 6.2 万，逝世病例约 3 万。宫颈癌筛查能够前期发现、前期确诊宫颈癌，对下降宫颈癌的发病率及逝世率起重要作用。
宫颈癌筛查的历史沿革及过渡期攻略拟定的布景
从 1943 年开端，巴氏涂片细胞学成为宫颈癌的筛査办法。跟着液基细胞学技能的呈现以及宫颈细胞病理学确诊办法（the Bethesda system，TBS 体系）的树立，细胞学筛査对下降全球宫颈癌的发病率及逝世率做出了突出贡献，可是细胞学筛査存在着敏感度低、漏诊率高、可重复性差的缺点，并且依靠于细胞学医生的水平。
跟着高危型人乳头状瘤病毒（HPV）持续性感染与宫颈癌发作、开展知道的深化，高危型 HPV 检测用于宫颈癌筛查具有敏感度高、重复性好的长处，其与细胞学联合筛查弥补了独自使用细胞学的缺点。2006 年美国阴道镜和宫颈病理协会（American Society of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）将联合筛査正式写入宫颈癌筛查攻略，主张将高危型 HPV 与细胞学联合检测作为 30 岁及以上女人的宫颈癌筛査计划。
近年研讨发现联合筛査对女人供给的维护首要来自 HPV 检测，即联合筛查与独自用于宫颈癌初筛供给了关键。HPV 最早用于宫颈癌筛查首要是为了分流细胞学成果为未明确确诊含义的不典型鳞状上皮细胞（ASCUS）的人群。
2001 年 ASCCP 根据许多的研讨数据，发布了宫颈细胞学反常妇女的临床处理攻略，该攻略引荐首选 HPV 对 ASCUS 进行分流的战略。高危型 HPV 检测在莒颈癌筛査中的使用逐步增多，其是否能够独自作为宫颈癌的初筛手法也成为研讨的热门。2011 年美国癌症协会（American Cancer Society，ASC）、ASCCP 和美国临床病理协会（American Society for Clinical Pathology，ASCP）一起拟定了新的宫颈癌筛查攻略，结合其时的数据对高危型 HPV 检测用于宫颈癌初筛给予了点评。
高危型 HPV 检测能够添加宫颈癌及癌前病变检出的敏感度，与联合筛查类似，并且阴性猜测值较细胞学更有维护性，可是缺少 HPV 阳性人群怎么处理的大样本循证医学根据，一起高危型 HPV 初筛存在潜在的损害，因而其时专家组不主张将高危型 HPV 初筛作为细胞学筛査或联合筛查的代替计划。
可是该攻略也着重对 30 岁以上的人群，高危型 HPV 初筛或许是比较有远景的筛查计划。跟着许多 HPV 初筛数据的发布，特别是以美国人群为根底的 ATHENA（Addressing the Need for Advanced HPV Diagnostics）前瞻性研讨数据的宣布，以及多项 HPV 初筛实验的第二轮筛查随访数据的掲示，以高危型 HPV 初筛作为宫颈癌的筛查计划应运而生。
由美国妇科肿瘤协会（Society of Gynecologic Oncology，SGO）和 ASCCP 一起牵头，来自 7 个安排的 13 位专家参加拟定 了《2015 年美国宫颈癌筛查过渡期临床攻略》。该攻略引荐 25 岁及以上的人群行高危型 HPV 初筛（Cobas 4800 HPV），如 HPV 阴性，则进行惯例筛查。如 HPV 阳性，则行 HPV 分型检测；成果为 HPV16 和（或）18 阳性，则直接行阴道镜检査，成果为其他 12 种高危型 HPV（HPV 31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66 和 68）阳性，则行反应性细胞学检测；成果为 ASCUS 及以上，行阴道镜查看，成果为细胞学检测正常则 12 个月时行联合筛査。
与 2011 年版宫颈癌筛查攻略的拟定类似，此次过渡期攻略也是根据这几方面的设定：
1. 任何的筛査办法都不或许发现一切的宫颈癌；
2. 初度筛查出更多的宫颈上皮内瘤样变 Ⅲ 级及以上病变（CIN Ⅲ +）而接下来筛查出更少的 CIN Ⅲ + 被以为是有利的；
3. 阴道镜查看的增多被以为是有害的。
参加攻略拟定的专家组环绕两个首要的问题进行了评论并进行了无记名投票，其一是高危型 HPV 初筛是否与细胞学为根底的筛査计划相同安全而有用；其二是高危型 HPV 初筛是否能够成为现在美国宫颈癌筛査的代替计划。最终专家组共同以为高危型 HPV 初筛与细胞学筛查比较在相同的时刻距离能够保证更低的罹患宫颈癌的危险，因而以为是宫颈癌筛查的重要发展，一起该计划也被以为能够作为现在美国以细胞学为根底的筛査计划（细胞学筛查及高危型 HPV 和细胞学联合筛查）的代替计划。以下对高危型 HPV 检测用于宫颈癌初筛的相关问题结合攻略进行解读。
过渡期攻略的相关问题及修正根据
1. 高危型 HPV 检测作为宫颈癌初筛手法是否与细胞学相同安全而有用
比较高危型 HPV 初筛是否与细胞学相同安全有用的标准是有更好的阴性猜测值，即很低的 3 年乃至更长时刻的 ClN Ⅲ + 累积发作率。
2008 年欧洲生殖道感染和肿瘤研讨安排（European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia，EUROGIN）即开端引荐将高危型 HPV 检测作为宫颈癌的初筛手法。Dillner 等汇总了欧洲 6 个国家共 7 项包含 HPV 检测用 于宫颈癌初筛的研讨资枓，共归入 24295 名女人并随访 6 年，除了瑞典是使用以 GP5+/6+ 为引物的聚合酶链反应（PCR）办法检测 HPV，其他国家首要是使用杂交捕获 2 代（HC2），虽然办法和人群散布稍有不同，可是都评价 3 年乃至更长时刻 CIN Ⅲ + 累积发作率，发现高危型 HPV 阴性组的 CIN Ⅲ + 的 3 年及 5 年累积发作率显着低于细胞学阴性组（0.12%：0.15%，0.25%：0.83%）。
其他来自欧洲的研讨，Ronco 等汇总了欧洲 4 个国家以 HPV 为根底的宫颈癌筛査的研讨数据，包含意大利的 NTCC、英国的 ARTISTIC、瑞典的 Swedescreen 以及荷兰的 POBASCAM，其间瑞典的研讨也包含在 Dillner 等的汇总中。这 4 个临床实验汇总了约 17.6 万人，细胞学检测包含传统的细胞学和液基细胞学，HPV 检测包含 HC2 或许实验室验证的 PCR 办法。
这项汇总将研讨结尾定为宫颈癌，在随访开端的 2.5 年，以 HPV 为根底的初筛和独自使用细胞学筛查比较，宫颈癌的检出率没有差异，可是在长时刻的随访中发现，前者 3.5 年和 5.5 年宫颈癌的累积发作率显着较后者低（0.0046%：0.0154%，0.0087%：0.0360%）。
美国的两项大宗人群的研讨与欧洲的研讨定论根本共同。Gage 等报导了来自 KPNC（Kaiser Permancnte Northern California）的数据，包含大约 100 万 HPV 检测阴性和（或）细胞学阴性的 30～64 岁女人随访了近 10 年的材料（2003～2012 年），其 HPV 的检测办法为 HC2，成果发现 HPV 初筛较细胞学更具有维护性，前者 3 年 CIN Ⅲ + 的累积发作率显着低于后者（0.07%：0.19%），在 5 年时这种差异愈加显着（0.14%：0.31%）。这样的成果也阐明跟着时刻的延伸，HPV 阴性对人群维护的程度越加显着。
ATHENA 是美国评价高危型 HPV 作为宫颈癌初筛计划的第 1 个前瞻性研讨，自 2008 年开端随访了 3 年。该研讨发现高危型 HPV 初筛阴性与细胞学阴性比较，前者的 3 年 CIN Ⅲ + 累积发作率显着低于后者（0.34%：0.78%）。一起，高危型 HPV 初筛在 CIN Ⅲ + 的检出率方面也优于细胞学，能够多检出 50% 的 CIN Ⅲ +。
根据以上欧洲及美国的研讨数据能够发现，高危型 HPV 阴性较细胞学阴性鄙人一轮的筛査中能够保证更低的 CIN Ⅲ + 的发作，因而能够以为高危型 HPV 初筛的有用性优于细胞学，其能够作为现在美国宫颈癌筛査的代替计划。
2. 怎么处理 HPV 阳性的人群
现在，高危型 HPV 初筛中 HPV 阳性人群的处理一向是争议的焦点。众所周知 HPV 检测的特异性差劲于细胞学，假如 HPV 阳性的人群都转诊阴道镜，必然会导致过度确诊、过度医治以及医疗费用的添加。国外学者对 HPV 阳性人群的分流进行了许多计划的比较，其间分流的计划包含细胞学、HPV 16/18 分型、HPV I6/18/31/33/45 分型以及 p16 免疫组化等，在资源匮乏的区域也有使用醋酸上皮实验进行分流的测验，终究哪种计划最好尚无共同定论。
一项荷兰的宫颈癌联合筛查（VUSA-Screen）研讨，归入 30～60 岁大约 2.5 万名女人，对其间 1303 名 HC2 检测为 HPV 阳性的女人使用细胞学或许 HPV 分型检测进行了分流计划的讨论，研讨结尾为 CIN Ⅲ +，该研讨指出与 HPV 阳性者直接行阴道镜查看比较，细胞学分流能够削减 70% 的阴道镜查看，HPV 16/18 分流也削减了 50% 的阴道镜查看。两者都是能够承受的分流战略，其间细胞学稍优于 HPV 16/18 分型。
苘兰的学者对 VUSA-Srreen 研讨中 HPV 阳性且细胞学阴性的 1021 名女人选用 p16/Ki-67 双染色法进行分流进行讨论，与现在攻略引荐的 HPV 16/18 分型检测的分流计划比较，p16/Ki-67 双染色法在检测 CIN Ⅲ + 的敏感度高于前者（73.3%：46.7%），两者特异度类似。
HPV 阳性且细胞学阴性的人群 CIN Ⅲ + 的 5 年累积发作率为 6.9%，p16/Ki-67 双染色法分流检测阴性人群 CIN Ⅲ + 的 5 年累积发作率与 HPV 16/18 分流检测阴性的随访成果类似，分别为 3.3% 和 3.6%。因而能够以为 p16/Ki-67 双染色法能够作为联合筛査中 HPV 阳性且细胞学阴性人群的分流战略，一起也为高危型 HPV 初筛的分流战略供给了必定的方向。
《2015 年美国宫颈癌筛査过渡期临床攻略》中 HPV 阳性人群的分流战略挑选的是 HPV 16/18 分型检测。该攻略规则 HPV16/18 阳性者直接行阴道镜检査，其他 12 种高危型 HPV 阳性者，行反应性的细胞学检査。该分流战略的拟定首要是根据 ATHENA 的研讨数据，HPV16/18 阳性人群 CIN Ⅲ + 的 3 年累积发作率为 21.16%，而其他的 12 种 HPV 阳性仅为 5.4%。
相同的成果也在荷兰的 VUSA-Screen 研讨中得到证明。当然，在 HPV 阳性人群分流的研讨中，拟定攻略的专家组也比较了独自细胞学分流、独自 HPV 分型检测分流以及 HPV 分型检测联合反应性细胞学分流。在考虑了许多因索后，其间包含 CIN Ⅲ + 总检出率、CIN Ⅲ + 检漏率（进行两轮筛査）、筛査实验的数量和每筛查出一个 CIN Ⅲ + 所需阴道镜的数量，专家组以为对 HPV 阳性人群分流现在较合理的计划是 HPV 16/18 分型检测一起对其他 12 种 HPV 阳性者行反应性细胞学检测。
别的在资源匮乏区域也有使用醋酸上皮实验对 HPV 初筛阳性人群进行分流的测验，其与细胞学比较检出 CIN Ⅱ + 病变的特异度适当，可是敏感度距离很大（25%：90%），因而不合适作为分流计划。独自使用 HPV 初筛能够削减对细胞学的依靠，特别是细胞学刚刚起步且细胞学医生缺少的区域，可是也对 HPV 阳性人群的分流问题提出了应战，是否有更合理的分流办法尚需求进一步的研讨。
3. 高危型 HPV 初筛的时刻距离
筛查的时刻距离取决于 HPV 检测阴性后，随访数年的 CIN Ⅲ + 累积发作率，即 HPV 筛査阴性对人群 CIN Ⅲ + 危险维护时刻的长短。
现在，宫颈癌筛查攻略引荐细胞学筛查的时刻距离为 3 年，联合筛查的时刻距离为 5 年。关于高危型 HPV 初筛的时刻距离的研讨非常有限。该攻略首要的根据是 ATHENA 研讨，其仅随访 3 年，CIN Ⅲ + 累积发作率不到 1 %，虽然 3 年后 CIN Ⅲ + 的发作率不或许显着升高，可是专家组以为意图尚没有足够的根据支撑超越 3 年的筛査距离，因而主张 HPV 初筛阴性，再次筛查的时刻距离为 3 年。
来自欧洲（包含英国、意大利及瑞典）的研讨，其高危型 HPV 初筛的时刻距离也设定为 3 年。可是荷兰一向坚持 5 年的时刻距离，VUSA-Scrcen 数据显现，使用 HC2 检测阴性的 19794 名女人，随访 5 年的 CIN Ⅲ + 发作率仅为 0.09%。瑞典的一项进行了长时刻随访的 HPV 初筛的随机对照研讨显现，共 12527 名 32～38 岁女人归入研讨，对 HPV 检测阴性（GP 5+/6+）的人群进行了 13 年的随访，其 CIN Ⅲ + 累积发作率为 0.89%。来自美国 KPNC 的研讨数据显现，约 31 万 HC2 阴性的女人随访 5 年后发现 CIN Ⅲ + 的累积发作率仅为 0.17%，而宫颈癌的累积发作率更低，仅为 0.0038%。跟着更多研讨数据的发布，高危型 HPV 初筛的时刻距离或许会延伸。
4. 高危型 HPV 初筛的开始年纪
高危型 HPV 初筛的开始年纪为 25 岁。现在的筛查攻略引荐细胞学筛查开始年纪为 21 岁，联合筛査的开始年纪为 30 岁。ATHENA 研讨发现大约 30% 的 CIN Ⅲ + 发作在 25～29 岁人群，37% 发作在 30～39 岁人群，别的 25～29 岁 CIN Ⅲ + 的人群中超越一半为细胞学阴性。
一起，高危型 HPV 初筛开始年纪在 25 岁与开始年纪在 30 岁比较，虽然阴道镜的转诊率添加 1 倍，可是 CIN Ⅲ + 的检出率添加 54%。专家组考虑到以上要素，将初始年纪设定为 25 岁。虽然因添加 CIN Ⅲ + 的检出率而导致相应的损伤也添加，特别是阴道镜转诊率的添加，但专家组以为在 25～29 岁年纪组发现这些病变较 30 岁今后更为安全，这样做是否会使宫颈癌显着削减尚不淸楚。
5. 高危型 HPV 初筛与联合筛査比较
现在，比较高危型 HPV 初筛与联合筛查作用最大的一项研讨数据来自 KPNC，归入约 100 万 30～64 岁女人，其间约 50 万进行了均匀 4.3 年的随访，比较 HPV 初筛阴性人群 3 年后和联合筛査阴性人群 5 年后发作 CIN Ⅲ + 的危险，发现前者危险低于后者，CIN Ⅲ + 危险（0.069%：0.11%，P < 0.0001），这样的成果提示 3 年 1 次的 HPV 初筛优于 5 年 1 次的联合筛査。
跟着现在对 HPV 初筛研讨的增多，已经有部分研讨支撑 HPV 初筛的时刻距离延伸到 5 年，那么距离时刻均为 5 年的筛查计划，HPV 初筛与联合筛查比较，是否显着差劲呢，来自 KPNC 的数据答复了这个问题。HPV 初筛阴性和联合筛查阴性的 5 年 CIN Ⅲ + 累积发作率差异不大（0.14%：0.11%），别的 5 年 1 次的 HPV 初筛较联合筛查将削减 1/3～1/2 的筛查检测，这将节约适当多的医疗资源。因而，3 年 1 次的高危型 HPV 初筛能够作为 5 年 1 次联合筛査计划的代替，并且 HPV 初筛的时刻距离也或许延伸。
高危型 HPV 初筛的争议及展望
现在，国外的宫颈癌筛查攻略对高危型 HPV 用于初筛仍持慎重的情绪，一些专家也提出了对立定见。
首要，高危型 HPV 持续性感染虽然是宫颈癌发病的首要要素，但并不是一切的宫颈癌都是由 HPV 感染导致，存在 HPV 阴性的宫颈癌。之前有学者对宫颈癌的标本进行检测发现 99.7% 存在 HPV 感染，可是跟着分子生物学技能的前进，这样的实验成果没有得到重复验证。
近期研讨发现浸润性宫颈癌的 HPV 阴性率约为 10%，乃至更高。有学者对 682 例宫颈腺癌及其特别亚型进行了研讨，用 SPF10 广谱引物 PCR 办法检测 HPV，发现总的 HPV 阴性率为 37.2%，典型宫颈腺癌的 HPV 阴性率为 28.2%，而 115 例非典型腺癌的 HPV 阴性率高达 81.7%。假如使用高危型 HPV 作为初筛手法，必然会漏诊一部分宫颈癌。
其次，从 ATHENA 研讨中看出 Cobas 4800 HPV 检测 CIN Ⅲ + 病变的敏感度仅为 58.6%，该办法取得美国食物和药物管理局（FDA）同意的时刻不长，并没有大范围的使用于临床。别的，FDA 同意的其他的 HPV 检测办法是否能够用于初筛还没有临床数据的支撑。因而，部分学者以为将 HPV 检测作为宫颈癌筛查的一线计划尚需求时刻的验证。
《2015 年美国宫颈癌筛査过渡期临床攻略》首要提出了高危型 HPV 能够作为宫颈癌的初筛手法，但该攻略使用的 HPV 检测办法为 Cobas 4800 HPV，而其他 HPV 检测办法能否用于初筛，怎么做好 HPV 检测办法的质量操控以及怎么进步高危型 HPV 检测在宫颈癌筛查中的特异度等均需进一步的临床研讨。
我国人口多、地域广，不同地域经济水平、文明水平差异较大，有些区域宫颈癌筛査认识差，细胞学医生匮乏，这些使得高危型 HPV 检测有望成为我国宫颈癌的筛査办法之一，可是我国 HPV 的检测办法很多，且绝大多数没有通过临床验证。因而，需求根据我国国情拟定合适不同区域、不同经济布景的宫颈癌筛查计划。
注：本文由王宝晨、薛凤霞拟定，发布于《世界生殖健康/计划生育杂志》杂志 2015 年 11 月第 34 卷第 6 期。
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