缓慢肾脏病患者中,骨与矿物质代谢反常(CKD-MBD)并不罕见,激活成纤维细胞生长因子 23(FGF23)在 CKD-MBD 中的病理生理进程中扮演重要人物。新近研讨标明,FGF23 不只参加 CKD-MBD 的病理进程,与 Klotho 构成 Klotho/FGF23 轴,还参加缓慢肾脏病(CKD)患者的心肾交互效果,南京医科大学 Xiang Lu 等对此进行总述,宣布在最近一期的 Kidney Disease 上。
FGF23 作为 FGF 宗族成员之一,与 FGF19、FGF21 具有相似共同结构。其首要来历于成骨细胞和破骨细胞,受血磷、活性维生素 D、甲状旁腺激素和 Klotho 等调理。FGF23 在骨骼中生成,参加坚持机体的矿物质代谢内稳态。
Klotho 分为膜 Kotho 和循环中可溶性 Klotho(图 1)。FGF23 信号通路的发动,依靠 FGF23 与成纤维细胞生长因子受体 (FGFRs) 相结合,膜 Klotho 有助于 FGFRs 挑选性地与 FGF23 结合,介导 FGF23 信号通路。跨细胞膜的 Klotho 细胞外组分经过排泄酶离解并进入血液循环,成为可溶性 Klotho(图 2)。可溶性 Klotho 不只激活 FGFRs 转导 FGF23 信号通路,还作为酶和激素样物质发挥各种生物活性功用。 FGF23 依靠 Klotho,激活 FGFRs 发挥其生物学效果。但是,过高的 FGF23 相同依靠 Klotho 发动病理性效应。
图 1 可溶性 Klotho 的来历
在正常生理状况,肾脏是循环中 Klotho 的首要来历。肾脏近端和远端小管均能表达 Klotho 膜蛋白,或许经过挑选性剪切发作排泄性 Klotho 蛋白。排泄性 Klotho 蛋白只包含 Kl1 结构域(左边),直接排泄进入血液循环。其生物学功用还未彻底清楚。膜 Klotho 蛋白的细胞外结构域含有 Kl1 和 Kl2,经过排泄酶(secretases)剪切为全细胞外结构域或 Kl1 结构域,直接发挥生物学效果。
图 2 成纤维细胞生长因子 23 (FGF23) 和 Klotho 相互效果的形式图
膜 Klotho (绿色) 结合成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) (橙棕色),结合 FGF23(白色+紫色) 构成 FGF23/2FGFR2/Klotho 复合物。在这个复合物中,Klotho 作为受体代替硫酸乙酰肝素转导 FGF23 信号。FGF23 的受体 FGFRs 包含 FGFR1c、FGFR3c 和 FGFR4,作为 FGF23 的高亲和力受体(左边)。可溶性 Klotho 或许构成相似的复合物, 削减 FGF23 介导的副效果(中部)。可溶性 Klotho 经过独立性 FGF23 发挥其多种生物学效应(右侧)。
在 CKD 的前期阶段,血液和尿中 Klotho 削减,随同血液中 FGF23 升高。这种改变可作为肾功用不全的前期生物学符号,一起作为 CKD 患者和一般人群心血管疾病(CVD)和逝世的猜测因子。此外,Klotho 削减,与 CKD 发展、CKD 患者中血管钙化、心脏纤维化、心脏肥壮相关,参加 CVD 发作的病理进程。
防备 Klotho 削减,添加内源性 Klotho 发作,或外源性弥补 Klotho 削减肾脏纤维化,推迟 CKD 发展,改进 CKD 患者的矿物质代谢,改进心肌病和减轻血管钙化。但是,经过 FGF23 抗体彻底耗费 FGF23,却添加血管钙化和高磷血症,因而,关于 CKD 患者中存在的高水平 FGF23,需求经过干涉办法下降 FGF23,但不能彻底铲除血液中的 FGF23,需求坚持低水平的 FGF23.
总的来说,Klotho/FGF23 不只可作为 CKD 和 CVD 的确诊和/或预后生物符号物,一起也参加 CKD 和 CVD 的病理生理进程。Klotho/FGF23 轴或许成为肾病临床医治中的新靶标。