二、CKD-MBD 骨折危险的影响要素
3. 骨密度(BMD)
在非 CKD 患者中,双能 X 线吸收法(DEXA)测定的 BMD 每下降 1 个 SD,骨折危险添加 2 倍,因而 DEXA 在非 CKD 患者中有助于点评骨折危险。可是,由于脊椎侧凸、腰椎骨关节炎以及血管或关节的钙化常见,DEXA 在 CKD 患者中的成果和骨折危险的相关性有限。此外,BMD 并不点评骨强度。因而,BMD 在点评 CKD 患者(尤其是透析患者)骨折的危险方面的实用性还存在争议。
CKD1~3 期的患者,假如生化检测成果不能提示 CKD-MBD(如血清 PTH 水平或血钙水平改动),应该测定 BMD。一项荟萃剖析证明发作骨折的透析前 CKD 患者和已透析的 CKD 患者的 BMD 水平低于那些没有发作骨折的对照患者。
尽管有上述研讨成果,可是由于许多横断面研讨成果的不共同性,2009 年的 KDIGO 攻略并未引荐测定 BMD。最近有 4 项前瞻性行列研讨在 CKD3~5D 期患者中证明了 BMD 对骨折危险杰出的猜测价值,又对 BMD 测定进行了引荐。
骨折危险点评东西可在 CKD2~5 期的晚年 CKD 患者中用来猜测外周骨折的危险。临床危险要素(如体重、升高、经常发作骨折、髋关节骨折的宗族史和运用激素)和髋关节处测定 BMD 相同足以猜测 10 年骨折的危险。低 BMD 似乎是骨折一个重要的危险要素,可是在非 CKD 患者中不能成为发动抗骨折医治的唯一标准。
4. 股骨颈几许学与髋关节结构剖析
骨几许学是决议骨强度的先天条件。DEXA 测定的髋关节几许现状的改动与骨折危险有关。髋关节骨折的非 CKD 女人较无骨折的女人股骨皮质较薄,股骨颈轴长度更长。CKD 患者中没有报导这样的相关。尽管髋关节结构与 BMD 有关,但它们是否独立于 BMD 而供给额定的信息并进步骨折猜测性还存在争议。
5. 骨小梁评分
骨小梁评分是由剖析空间安排的算式核算从腰椎 DEXA 图画像素强度而得出的灰度级纹路指数。骨小梁评分不是直接测定骨的超微结构,但或许与其有关。在一般人群中,骨小梁评分可独立于首要的临床危险要素或许实在测定的 BMD 而用来猜测骨折。
6. 高分辨率外周定量 CT 丈量(pQCT)
经过 DEXA 测定的 BMD 缺少以点评骨折危险,部分是由于对骨皮质和骨小梁区分度较差。除了骨几许结构外,骨强度很大程度上取决于骨皮质的数量和质量,而在 CKD 时骨皮质的数量和质量改动很大。在 CKD 患者中点评骨皮质的结构很有协助,由于骨量丢掉首要是骨皮质的丢掉,而且与承重部位和非承重部位的外周骨折高度相关。
传统的定量 CT 扫描(QCT)较 DEXA 测定的 BMD 能发现更多的骨量丢失的患者(51.3%:38.5%)。运用高分辨率的外周 QCT(pQCT)检测 BMD 和骨的超微结构就为独自测定骨皮质和骨小梁燃起了期望,有助于了解骨量丢失的潜在机制。
在 CKD2~4 期时,高分辨率 QCT 就证明了在继发性甲旁亢之前就呈现了骨小梁的前期危害。这能部分解说为什么不只是是 CKD 病史较长的患者,CKD 前期的患者也有较高的骨折危险。CKD5D 期观察到的骨量丢失会影响骨皮质的 BMD 和厚度,这与高 PTH 和透析年数相关,而与骨小梁无关。可是,不管是钙调激素(如 PTH)水平仍是骨重建的标志物的水平,都与骨小梁的密度、数量和异质性改动无关。
近期也有一项研讨对上述成果提出了质疑。这项研讨运用骨活检数据证明了骨皮质的 BMD 与生化方针(如血清 PTH、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b、骨特异性碱性磷酸酶)水平负相关,提示较低的骨重建速率与较高的骨密度和强度有关。
现在,运用骨活检样本和 nano-QCT 或同步辐射 CT,分辨率能够进步到 10um~10nm。这些办法能够对骨基质(包含胶原、矿物质成分、骨细胞缝隙以及骨小管网)进行深入剖析。尽管人们对运用这些办法猜测骨折的危险和清晰从医治干涉中获益的人群怀有极大的爱好,但这些办法并未在临床上广泛应用,还缺少比较这些办法与 DEXA 之间优越性的研讨。
7. 血清生化方针
(1)维生素 D:在 CKD 中运用任何品种的维生素 D 的医治方针都是改进钙、磷和 PTH 水平来医治 MBD。循环中天然的维生素 D(25OHD)水平决议了维生素 D 的存储量。可是关于 CKD 中对立骨折最佳的循环 25OHD 水平还存在争议。
关于非透析的 CKD 患者,2017 年 KDIGO 攻略引荐在一般人群中运用 30ng/ml 作为截断值。在 3722 名 CKD5D 期的患者中,运用这一截断值来界说维生素 D 缺少(15-30ng/ml)或缺少(<15ng/ml),两者均匀联合的患病率为 82%。在 CKD2-5 期时,血清 PTH 水平与血清 25OHD 水平负相关。血清 25OHD 水平>40ng/ml 与骨转运的生物标志物水平下降有关。
现在还缺少满足依据来证明血清维生素 D 水平与患者结局(如骨折危险和骨痛、甲状旁腺切除术、CKD 发展和心血管事情,包含全因死亡率等)改进有关。营养性维生素 D 或维生素 D 衍生物是否能改进心脏功用或免疫功用仍存在争议。在 CKD5D 期患者中补偿骨化二醇改进了骨的矿化,可是对下降血清 PTH 水平效果有限,同非 CKD 患者类似。
不管有无 CKD,维生素 D 医治的剂量和骨折时刻危险方式之间的联系都还不完全清楚。但咱们信任较高的 25OHD 截断值或许有助于防备骨折,显着下降血清 PTH 并改进骨的生物标志物。添加维生素 D 的补偿剂量或许会影响剩余肾脏的 1α-羟化酶的活性,以补偿高骨样活性,能显着下降 PTH 水平。
维生素 D 受体激动剂旨在操控 CKD 前期即存在的继发性甲旁亢。咱们以为应该给予一切 CKD 患者(即便 PTH 水平正常或偏低)生理剂量的维生素 D 受体激动剂,以添加维生素 D 的有利效应。骨化三醇(25-二羟基维生素 D3)能有用下降 PTH,可是对骨矿化没有影响。没有研讨报导给予维生素 D 受体激动剂能改进骨折、骨痛或削减外科甲状旁腺切除术的需求。
CKD1~5D 期患者中成纤维生长因子 23(FGF-23)水均匀升高。FGF-23 能下降 25OHD 和 1,25OH2D 的水平,提示现在咱们所运用的维生素 D 剂量或许缺少以到达 CKD 中的 25OHD 的靶方针。
(2)磷:在人群行列研讨中发现,血磷水平与一般男性和女人集体的骨折危险正相关,亚组剖析还证明血磷水平与男性 CKD 患者骨折危险正相关。即便在校对了 FGF23 和 PTH 水平后,这一相关性依然存在。这就提示高磷自身就足以解说骨折的高危险。
与高磷血症相关的骨量削减和骨折危险添加或许是经过较低的成骨细胞增殖和骨桥蛋白基因表达介导的。高磷还能添加成骨细胞凋亡,削减骨的构成,经过影响成骨细胞发生的骨维护素然后按捺骨的吸收。现在正在 CKD 患者中进行一项多中心随机实验点评下降血磷水平能否改进严峻的临床结局(如骨痛和骨折危险)。
(3)甲状旁腺激素 PTH:除了新式的骨转运生物标志物(如反响骨转运特性的交联胶原 I 型肽、反响骨吸收的抗酒石酸酸性磷酸酶 5b 和骨特异性碱性磷酸酶 AKP 以及反响骨构成的 1 型胶原氨基末端肽)外,PTH 仍是 CKD 中骨安排学的最佳代替生物标志物。
大多数无动力性骨病(ABD)的 CKD 患者血清 PTH 水平<150pg/ml,大多数安排学为继发性甲旁亢的 CKD 患者 PTH 水平>600 pg/ml。PTH 水平在 150~300pg/ml 之间的患者能够是恣意一种方式的肾性骨病。循环高 PTH 水平缓低 PTH 水平都与较高的骨折率和死亡率相关。与 NKF/K-DOQI 攻略引荐的靶方针值比较,U 型 PTH 曲线的上限值和下限值与骨折危险显着添加有关。
值得注意的是,CKD-MBD 的医治决议计划往往只是根据单一的 PTH 值。2017 年 KDIGO 攻略采用了「继续高于 PTH 正常高限水平缓逐步升高的 PTH 水平」这一术语替代了「高于正常上限水平」。因而,医治不应该只是根据单一的 PTH 值,而应该根据曩昔数月内 PTH 的改动趋势。
长时间露出于较高的 PTH 水平之中会导致皮质骨优先丢失,这一现象在 CKD5D 期的女人患者中较在男性患者中更显着。甲状旁腺切除术下降了骨的转运,或许改进 BMD 并在 CKD5D 期的患者中下降骨折的长时间危险。
(4)磷/FGF23/klotho 轴:血磷水平反常毫无疑问是 CKD-MBD 中最重要的组成之一。跟着 CKD 发展,血磷水平缓慢升高,直接或直接地导致与 CKD-MBD 有关的骨骼脆性添加,部分是经过影响 PTH 和 FGF23 生成而导致。
血清 FGF23 水平在 CKD 前期即显着添加,与 1,25OH2D 的下降共同。FGF23 首要由成骨细胞和破骨细胞发生,在肾脏里发挥其首要生理效果,影响尿磷的排泄,与由α-klotho 和典型的 FGF 受体构成的一个复合物结合后按捺骨化三醇的组成。
FGF23 在调理骨矿化过程中发挥重要效果。FGF23 缺少或过量都将导致严峻的骨去矿化。FGF23 按捺安排非特异性碱性磷酸酶转录、下降无机(游离)磷酸盐水平、直接影响按捺骨矿化的骨桥蛋白的表达。可是 FGF23 过量经过 klotho 依靠的机制和影响成骨细胞 Wnt 按捺剂 Dkk1 表达,相同导致 CKD 中骨量的丢失。因而,经过改动磷/FGF23/klotho 轴灭活 Wnt/b-catenin 信号通路或许供给有利于维护 CKD-MBD 中骨量丢失的另一种自排泄/旁排泄的机制。