自新冠病毒肺炎疫情在武汉和湖北爆发以来，国家科技部选定了 100 个左右的药物在动物体内开展抗新型冠状病毒的活性实验，其中，一款治疗和预防疟疾的老药「磷酸氯喹」及其衍生物「羟氯喹」在近期被推到了前台。
「氯喹」的抗病毒机制如何？临床应该如何使用？我们整理了来自前诺华研究生心脏毒理实验室主任——王浩然博士的专家建议。
「 老药新用 」的磷酸氯喹被推荐用于临床治疗新冠肺炎
在 2 月 17 日下午召开的国务院联防联控机制发布会上，科技部生物中心副主任孙燕荣指出，经过临床药物试验，属于「老药新用」的磷酸氯喹用于治疗新冠肺炎具有疗效。她提到此前北京、广东和湖南几省十余家医院联合开展了关于磷酸氯喹对于新冠肺炎治疗的安全性和有效性评价。无论是重症化率、退热现象还是肺部的影像好转时间、病毒核酸的转阴时间和转阴率，以及缩短病程等一系列指标，磷酸氯喹均显示出了确定性的疗效，用药组均优于对照组。[1]
目前，100余例的用药患者中暂未发现和药物相关的、明显的严重不良反应。基于当前临床救治的迫切需求，专家一致推荐，应当尽快将磷酸氯喹纳入到新一版的诊疗指南，扩大临床适用范围。自此，磷酸氯喹被收录至国家卫健委发表的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》。
与此同时，武汉大学人民医院于 2 月 4 日经伦理委员会批准，也启动了羟氯喹治疗新冠肺炎的随机对照临床研究。初步研究表明，对 20 例新冠肺炎患者使用羟氯喹治疗后，在 1 天到 2 天内临床症状明显好转。在使用 5 天后复查胸部 CT，19 例有明显吸收好转；仅 1 例患者（此前有肾功能不全）胸部 CT 有进展，但该患者在使用羟氯喹第二天临床症状有明显好转。此外，入组的普通型患者均未进展为重症，其中 1 例已于 2 月 13 日出院[2]。（编者注：以上引用案例均未见具体临床随机对照实验证据）
新冠疫情爆发以来，中美健康峰会智援组-医药小组成员一直密切关注各种药物的作用机制和可能疗效与副作用的追踪。其中包括对氯喹及与衍生物羟氯喹（化学结构见图示）的相关科研文献查询综述与临床一线医生和药师的深入讨论。现总结如下：
氯喹早在 1944 年起就作为抗疟药物普遍用于临床治疗和预防。之后因其具有免疫调节活性而被应用于如抗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。羟氯喹是氯喹的衍生物，合成于 1946 年，在 1955 年研究发现其毒性比氯喹的毒性小，因而在抗自身免疫性疾病的治疗中开始大面积推广替代氯喹。
抗病毒机制
针对新冠病毒，氯喹和羟氯喹可能具备相似的潜在药用机制：
1. 抑制组织蛋白酶 L 活性，抑制病毒入侵过程；
2. 通过中和高尔基体的酸性环境，抑制高尔基体中的福林蛋白酶对刺突蛋白的剪切，从而可能降低病毒粒子的感染性[4]；
3. 可能改变新型冠状病毒进入人体细胞受体 ACE2 的糖基化修饰，进而抑制病毒表面 S 蛋白与 ACE2 相结合[5]；
4. 作为免疫调节剂，摄入后可在淋巴细胞和巨噬细胞中积累，能够抑制免疫细胞释放肿瘤坏死因子和白细胞介素 6 等，具有抗炎症作用[6]。
毒副作用
两种药物在治疗疟疾、抗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病上具有相近疗效，也同样有视网膜毒性[3]。经过大量国际医学科研文献检索，我们注意到，虽然氯喹有潜在的抗新型冠状病毒功效，但其治疗窗口较窄，误用或滥用容易发生中毒甚至死亡事件。
此外，心脏骤停和眼部病变是氯喹和羟氯喹的最严重不良反应，但羟氯喹的安全性和耐受性均高于氯喹。在现行第六版诊疗方案的推荐用法下（500mg/次，每天 2 次，疗程 10 天），氯喹作为脂溶性化合物有可能导致体内蓄积造成浓度过高而发生急性不可逆性药害事件甚至死亡。
按照循证医学原则，由于该推荐氯喹用法对患者可能产生的风险远大于获益，因此要特别注意磷酸氯喹用药剂量和用药时间，不要超过特定累积剂量。
磷酸氯喹与硫酸羟氯喹临床使用情况平行对比
基于大量文献，我们总结了氯喹和羟氯喹的临床使用情况并做了一个简单的对比，供临床一线医生和相关科研人员参考↓↓↓
注： 表中标红单位同时开展了磷酸氯喹和硫酸羟氯喹两种药物作为干预组的开放性随机对照试验。
截止 3 月 5 日，全国共计申报了 22 项与氯喹或羟氯喹治疗新冠肺炎的相关临床试验，最新的一项关于羟氯喹的临床试验申报于 3 月 1 日。
但同时，重庆医科大学附属第一医院和重庆医科大学附属第二医院曾在 2 月 12 日申报过 3 项关于羟氯喹治疗新冠肺炎的临床试验申报，目前均已撤销，登记在案的撤回原因为「缺乏患者」。
专家意见：关于慎用磷酸氯喹临床治疗新冠病毒感染的建议
受邀专家：王浩然博士，沈阳药科大学药学专业，前诺华研究生心脏毒理实验室主任
关于磷酸氯喹临床治疗的专家意见如下：
我和其他医学药学同行注意到第六版新冠治疗指导当中磷酸氯喹治疗方案中存在氯喹剂量过大，用药周期过长的问题。氯喹用来治疗新型冠状病毒感染虽然有效，但按照现行指导很可能导致大规模药害，甚至患者猝死的情况发生，故特此提请临床一线医生们在治疗新冠病人时多加注意。
磷酸氯喹的临床药代动力学报道说明，其口服半衰期长达 5～60 天，半衰期中位数在 21～30 天[14]，氯喹临床致死量在 3～5 克[11]，若按第六版方案完成 500mg/次，一天两次，用药 10 天疗程[13]，患者体内存留的氯喹势必超过致死量的两倍以上。
基于这些考察，我和其他医药相关领域研究人员提请要非常关注氯喹的使用。因为氯喹抗病毒机制是依靠酸碱反应中和溶酶体酸性，抑制病毒脱壳，很多更安全的临床药物比如羟氯喹，也一样可以达到同样的治疗效果而无明显副作用。
我们建议用羟氯喹代替氯喹，或者大幅度降低现行氯喹临床指导的药物使用量。
武汉病毒所/发布的氯喹半抑制率仅在 1uM/L 左右[12]，文献报道服用 1g 氯喹即可实现 5uM/L 的人体血药浓度[11]。氯喹和羟氯喹都可在肺泡内溶酶体和嗜锇性板层小体大量蓄积，通过中和溶酶体 pH 起到抗新冠病毒感染的作用。
动物实验中，氯喹在肺部富集可达到血液浓度的 200～700 倍以上[14]。口服 1g 氯喹即可在肺部达到 2500uM/L 的治疗浓度，同时因为氯喹半衰期极长，在第一天冲击剂量之后，仅需较少药物即可维持有效血药浓度，FDA 对于磷酸氯喹抗疟疾的剂量为成人：初始剂量为 1g 盐（= 600mg碱），然后在六至八小时后再加 500mg（= 300mg 碱），并连续两次分别服用 500mg（= 300mg碱）天。三天内 2.5 克磷酸氯喹或 1.5 克碱的总剂量。
而国家针对新冠病毒治疗第六版指导现行指导意见建议 1000mg/天共10磷酸氯喹使用剂量，实际上已远远超过了治疗病毒所需的理想药物浓度和安全的给药周期。我们认为超过治疗剂量体现更多的是毒副作用而非疗效，在患者中导致大面积氯喹不良反应甚至患者死亡的可能性不可忽视。在 1988 年出版的新英格兰医学杂志报道的回顾性研究中，患者连续服用 3～5g氯喹即可致死，对照组（未及时采取精准抢救措施）中 11 人有 10 人死亡[11]。
氯喹亚急性中毒后常见的视网膜病是重要的不良反应，临床典型表现为「靶中心眼（Bull’seye）」，即视网膜中心凹是完整的，周围绕有脱色素环，并被散在的色素增多。临床发生氯喹毒性之前往往患者会有视觉异常，发生此类异常就应当马上停药。若患者昏迷无法自述症状，则应该紧密观察心电图 ST-波段压缩, T 波倒置和 QT 间期延长等异常现象[16]。
另外，氯喹在血液细胞内大量长期富集（单次用药后60天和一年以后仍可在血液和尿液中检测到氯喹[14]），大量药物会抑制抗原呈递细胞对抗原的降解和呈递过程免疫细胞的过程产生长期的抑制，导致新冠患者淋巴细胞难以有效产生抗体形成长期体液免疫。
临床上常用氯喹和羟氯喹的这些特性治疗免疫系统疾病比如类风湿性关节炎等[15]，但这样势必会拖延新冠病毒患者依靠自身免疫力恢复的速度，而且即使在初期治疗后临床治愈，甚至核酸检测隐性，仍有不少病毒因为机体无法有效产生足够和多样化的抗体而再次复发或再次被感染，这对于疾病的长期控制显然是非常不利的，所以我们也建议尽量缩短氯喹的临床使用时间，在自身免疫力可以应付的情况下让病人自己恢复对病毒的免疫力。
针对使用氯喹已经发生的不良反应，建议使用 1988 年新英格兰三联方案来治疗[11]：机械通气，地西泮(Diazepam)静脉 1-2mg/公斤/天滴注，必要时使用肾上腺素降低氯喹心脏毒性。另外由于氯喹为生物碱，在酸性条件下利于排出，可以使用氯化铵合用加速排泄，降低氯喹血中浓度。
本文中的观点和建议得到业内同行祝越(Daniel Zhu)博士的认同与支持
**祝越博士现在任 CSL Behring 全球临床安全总监。曾任阿斯利康及 Sucampo-pharmaceuticals-inc.全球毒理风险/不良反应监测副总监。
最新消息
我们以上的研究与结论也在 2 月 21 日得到了湖北省卫生健康委员会的印证。湖北省卫生健康委员会向湖北各市、州、直管市卫健委及部省属医疗机构下发《关于严密观察磷酸氯喹使用不良反应的通知》。
通知提及， 「根据中国科学院武汉病毒所通报，该药在成人中的致死剂量 2～4g，而且是急性致死。请各定点医疗机构在使用该药物过程中进行严密观察，出现不良反应的个案信息请及时报告省卫生健康委。」
2 月 24 日，智援组-医药小组正式联名呼吁一线人员谨慎使用磷酸氯喹临床治疗新冠病毒感染。3 月 3 日，在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中，国家卫健委修订了关于氯喹用于治疗新冠肺炎的最新用法：适用于 18～65 岁成人：体重大于 50kg 者，500mg/次，每日 2 次，疗程 7 日；体重小于 50kg，第 1～2 日为 500mg/次，每日 2 次，第 3～7 日 500mg/次，每日 1 次。同时强调，应注意药物不良反应、禁忌症以及药物相互作用等问题。
责任编辑：李艾妍 周广宇 编辑：汪少伯 校对：张琼 陈显慧
题图来源：图虫创意
参考来源：
[1]. 科技部：可以明确磷酸氯喹治疗新冠肺炎具有疗效。（2020, Feb 17）Retrieved from: https://m.chinanews.com/wap/detail/zw/gn/2020/02-17/9094791.shtml
[2]. 新京报：武大人民医院20例新冠肺炎患者使用羟氯喹后明显好转 Retrieved from:
[3]. Browning, D. J. (2014). Pharmacology of chloroquine and hydroxychloroquine. In Hydroxychloroquine and chloroquine retinopathy (pp. 35-63). Springer, New York, NY.
[4]. Retrieved from: http://virological.org/t/analysis-of-wuhan-coronavirus-deja-vu/357/2
[5]. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG, Nichol ST. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005 Aug 22;2:69.
[6]. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today's diseases? Lancet Infect Dis. 2003 Nov;3(11):722-7.
[7]. 氯喹说明书（Dailymed）：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f398f8a9-92f3-47cb-81c2-6078806a464d
[8]. 关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）的通知：http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-02/19/content_5480948.htm
[9]. 临床研究信息来源：中国临床试验注册中心http://www.chictr.org.cn
[10]. 羟氯喹说明书（Dailymed）：https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=452092b4-7a8f-4d19-8113-f1c2a948d3d8
[11]. Riou B., Barriot P., Rimailho A., Baud F.J., Treatment of Severe Chloroquine Poisoning，N Engl J Med 1988; 318:1-6 DOI: 10.1056/NEJM198801073180101
[12]. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Feb 4. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
[13]. 新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版) ：磷酸氯喹片：成人每次500 mg，2次/天，疗程10 天。
[14]. Julie Ducharme J Farinotti R Clinical Pharmacokinetics and Metabolism of Chloroquine Clinical Pharmacokinetics volume 31, pages257–274(1996)
[15]. Fox RI. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin Arthritis Rheum. 1993 Oct;23(2 Suppl 1):82-91.
[16]. Thomas J. Stokkermans; Georgios Trichonas. Chloroquine And Hydroxychloroquine Toxicity June 4, 2019. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-.
[17]. 氯喹说明书（医脉通）：http://drugs.medlive.cn/drugref/html/20397.shtml
