胃肠道间质瘤能活多久 胃肠道间质瘤的诊断与治疗

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是消化道最常见的间叶安排来历的肿瘤，有别于胃肠道肌源性或神经源性的肉瘤。1983年Mazur等首要提出GIST这一概念，10年前Hirota等发现了其分子特征。现在GIST被界说为安排学上富于梭形细胞、上皮样细胞，偶或多形性细胞，呈束状、充满状摆放，免疫表型上表达KIT蛋白(CD117)、巢蛋白(nestin)以及功用不知道蛋白(discovered on GIST l，DOG1，遗传学上存在频发性c-kit基因以及血小板源性成长因子受体-a(platelet derived growth factor re-ceptor，PDGFR-α)基因骤变，具有广谱生物学行为，或许为起源于cajal细胞或比cajal细胞更原始、向cajal分解的天真间充质细胞（间叶干细胞）。Cajal细胞也可以表达CD34，当CD117不表达时CD34阳性具有确诊参阅价值。即便CD117和CD34均阴性，镜下契合上述安排特征并扫除平滑肌及神经源性肿瘤，也可确诊GIST。有报导蛋白激酶C(protein kinase C-theta， PKC-e)虽白关于GIST相同高特异性表达，即便c-kit和PDGFRa基因骤变阴性时。

1.发病机制与生物学行为

GIST的基因骤变包含原癌基因c-kit和PDGFR-α基因骤变。大都GIST发作源于c-kit基因骤变，c-kit骤变首要发作在近膜区的外显子ll(exonll)，然后是外膜区的外显子9(exon 9)、酪氨酸区段的外显子13，14，17(exon13，14，17)也可以发作骤变。外显子11骤变的GIST可坐落小肠，也可坐落胃，病理形状以梭形细胞和混合细胞类型多见。外显子9骤变约占30%~21%，外显子9骤变首要坐落小肠。一般来说，在某个特定的肿瘤中，c-kit骤变的位点只需1种，一起存在2种或2种以上不同骤变位点的病例极为稀有。c-kit基因骤变也存在于小于lcm的、偶尔发现的GIST中，而对该骤变在这些GIST发展中的前期致癌效果有争辩。因为有相冲突的成果，c-kit骤变的预后效果还不清楚。从最近数据显现，约8%~50%的大肿瘤GIST中可观察到典型的骤变，骤变频率约35%，远高出曾经的报导。

近35%的c-kit骤变阴性的GIST存在PDGFR-α基囡的活化骤变，它或许是GIST发作的另一原因，尤其是在c-kit骤变阴性的肿瘤构成过程中起重要效果。PDGFR-α的骤变有功用取得性，也有非功用性，骤变不仅在肿瘤安排中，也可发作于正常安排中。PDGFR-α骤变首要坐落外显子12和18，这与c-kit骤变是相排挤的，GIST有PDGFR-α骤变就无c-kit骤变。PDGFR-α的骤变大多发作于胃，且病理形状以上皮和混合型细胞为多，恶性程度较低。

c-kit和PDGFR-α基因均无骤变的GIST约10%-15%，即“野生型”GIST，其发作机制不明。有学者以为在这些GIST中，虽无c-kit基因骤变，但酪氨酸激酶已被活化。

在GIST概念提出的前期，许多文献以为GIST分良恶性。但跟着临床中发现，被以为良性的GIST也可发作复发或搬运，良恶性的区分办法被大都学者摒弃。现在以为GIST无必定良性，是一种具有潜在恶性行为的肿瘤，其生物学行为难以猜测，最有价值的参阅目标是肿瘤的巨细、核分裂指数和解剖方位。自Fletcher提出的分级标准在临床上广泛运用，肿瘤巨细和核分裂数成为判别GIST恶性程度的最公认的目标。近几年来的研讨发现肿瘤部位也足猜测原发GIST切除术后复发的独立要素，不同部位的GIST在相同的肿瘤巨细和核分裂数下，恶性程度并不彻底一致（小肠GIST术后复发率最高）。所以又提出了结合GIST发作部位的新分级标准，并逐步被临床医师承受。

研讨发现，不同的基因骤变位点也是GIST的恶性相关要素，c-kit外显子9和11骤变的GIST术后复发率较高，而野生型的复发率居中。细胞凋亡调控基因IGF和IGFR是近年来肿瘤学研讨的热门，Bracconi等报导有胰岛素样成长因子1和2(lnsu-lin-like growth factor l/2，IGFI和IGF2)表达的高危GIST术后具有更高的复发率。王林等报导良性组、低度恶性组和恶性组之间IGF1和IGF2的阳性率存在明显性差异，以为IGF表达高提示添加了恶性潜能。

总的来看，许多或许的影响要素中，核分裂计数是猜测肿瘤恶性危险度的最好目标，结合肿瘤巨细和部位归纳判别将能更精确猜测GIST的恶性程度。跟着新的分子标志物还会不断被发现和完善，GIST的生物学行为将得到进一步了解。

2.确诊

GIST的确诊一般在术前活检或急诊手术时取得。当没有得到安排学样本，特别是小的黏膜下肿瘤在内窥镜活安排查看时不能取得时，终究应考虑经腹手术活检。传统观念一向以为GIST因为活检存在引起肿瘤的破溃及分散的或许，因而多不主张活检。但跟着有用靶向药物伊马替尼的呈现，在估量肿瘤无法切除时，可行为皮穿刺活检和术中冰冻切片活检。活检可为啁确确诊或检测c-Kit及PDGFR-α为下一步的伊马替尼医治供给病理学及用药依据。NCCN2007年版的攻略以为：只需是为防止外科手术所引起的功用危害，就可以考虑行活检后用伊马替尼医治。尽管对立定见依旧存在，但越来越多的外科医师已开端渐渐承受并运用术前活检。

3.医治

3.1外科手术医治  因为传统化疗和放效果果极差(低于5%)，手术切除是GIST仅有的治好办法。初次手术有必要完好切除肿瘤，术中有必要遵从无瘤操作原则行非触摸性手术切除，以及防止瘤体破溃和取得阴性切缘(R0切除)。因为GIST很少有淋巴结搬运，且许多回忆性研讨提示淋巴结打扫并不能进步生计率和削减复发率，并且还没有报导指出GIST有跳跃式的淋巴结搬运，所以对GIST进行手术并不主张惯例扩展切除或区域淋巴结打扫。切缘阳性(R1切除)的患者是再次手术，仍是伊马替尼辅佐医治也有争辩。

微创手术（包含腹腔镜内切除和腹腔镜与内镜联合切除技能）的选用还有争议。国内外学者现已在这方面进行了测验，据文献报导，腹腔镜手术均匀手术时刻和均匀住院时刻显着短于开腹手术，长时刻随访复发率与传统开腹手术根本相同。但2005隼欧洲肿瘤内科学会提出为了防止瘤体决裂、腹膜播散、术后腹膜搬运的高危险性，主张仅当瘤体直径≤2 cm时方可考虑挑选腹腔镜手术切除。故临床工作中应该依据患者的实际状况来决议手术办法。

肿瘤整块切除(en-bloc)的争辩点在于安全边际，亦即间隔肿瘤多少厘米才适宜，因为尚要考虑手术合并症、术后功用、患者耐受等问题，手术规模要恰如其分，所以不同部位，其挑选不同。

假如肿瘤侵略或滋润邻近器官，为了能完好切除肿瘤，不宜牵强别离而只能作联合脏器切除。如已有腹腔播散，多脏器切除含义不大。有的学者以为只需切除洁净，联合脏器切除和部分切除的术后部分复发率类似，多脏器切除的总生计率还下降了。但有人提出切除大网膜或腹膜剥离以求手术彻底。

3.2靶向医治跟着伊马替尼(lmatinib)和舒尼替尼(Sunitinib)别离成为GIST的标准一、二线医治药物，GIST已成为实体肿瘤靶向医治的一个模范。因为伊马替尼对晚期GIST高度有用，现在对切除原发GIST后用伊马替尼辅佐医治的几个Ⅲ期实验已展开。除伊马替尼和舒尼替尼，NCCN攻略并未引荐其他药物用于GIST医治。

在伊马替尼呈现前，GIST的预后很差，大部分研讨酌中位OS只需9～18个月，即便彻底切除病灶，治好的机遇也几乎是零。伊马替尼的选用，现已梦幻般地改动了对放、化疗反抗的GIST复发、搬运的天然前史。伊马替尼已成为晚期／发展期GIST新的标准医治办法。

依据北美S0033和欧洲EORTC62005的成果，NCCN攻略引荐晚期／发展期GIST的初始剂量为400mg/d，应继续运用伊马替尼医治直到疾病发展或不能耐受，即便获CR的患者。当耐药呈现后，可考虑调整剂量至800 mg/d。值得注意的是，尽管c-kit外显子11骤变的患者对伊马替尼更为灵敏，但药量调整在这部分患者并无显着好处；而c-kit外显子9骤变的患者，经过伊马替尼增量却可显着地获益。

但关于首选调整伊马替尼剂量仍是直接换用舒尼替尼，尚存在争议。经过对c-kit、PDGFRA等基因骤变类型的检测，对发展期GIST的药物医治将更有针对性，尽或许削减原发耐药的份额。

多项研讨标明，关于发展期GIST患者经TKI制剂新辅佐医治后，手术医治效果是必定的。NCCN攻略也着重了运用伊马替尼进行新辅佐医治，部分患者或许取得手术医治的机遇。现在以为新辅佐医治后没有广泛发展，都应活跃行手术医治。即便部分病灶呈现发展（继发耐药）者也应活跃手术。

新辅佐医治后的最佳手术机遇也有争辩。因为继发耐药一般呈现在伊马替尼医治后2年左右，手术一般应在伊马替尼医治2年内进行。大部分学者引荐行伊马替尼医治后疾病安稳或缓解6~12个月后才干考虑手术医治，即最大效应呈现后再手术，但临床中很难判别最大效应点，大都外科医师着重能切除时尽早切除，避免耐药后手术效果差，乃至耐药迸发而失掉手术机遇。

对发展期GIST患者也可测验服用靶向药物的一起行介入、射频等部分医治。笔者曾医治一名患者，在伊马替尼600 mg/d医治耐药后加上介入栓塞医治，病灶有轻度缩小并再安稳了4个月。假如发作肝搬运，完好切除原发灶和搬运灶是首要原则，不行切除的依据具体状况考虑联合射频和肝动脉栓塞等部分医治。

尽管大约85%的原发GIST忠者可承受彻底治愈性手术切除，但术后2年内复发率高于50%，5年生计率在50%左右。怎么下降彻底治愈性切除术后的复发率一向是GIST医治范畴的难点和热门。尽管是否惯例运用伊马替尼作为GIST术后辅佐医治尚无结论，但在高复发危险的患者中应该用伊马替尼辅佐医治。

由ACOSOG、EORTC和SSG/AIO带领的3个大型世界Ⅲ期实验正在进行中。美国ACOSOG的Z9001实验显现，用药组1年生计率达97%，而对照组为83%。亚组剖析中，肿瘤直径>6cm的中高危人群不同明显，运用伊马替尼进行术后辅佐医治可使患者在RFS上更显着地获益(96%vs 67%~86%)，因而术后辅佐医治已成为一致。詹文华等安排的国内16家单位的伊马替尼辅佐医治得到相同的效果，国外报导的前史对照材料也提示辅佐医治的重要性，所以对术后高危患者运用辅佐医治是正确的。尽管注目，但这些成果仍是开端的，伊马替尼辅佐医治是否成为现在的标准挑选还没彻底被承受。

伊马替尼辅佐医治的最佳继续时刻仍不知道，SSG/AIO实验的随机1年和3年医治或许有助于探清继续时刻问题。62024实验用2年的继续时刻医治将为该问题捉供重要的信息。

因为有比巨细和核分裂数更优的预后因子，对术后复发影响更大，辅佐医治的进一步研讨是要怎么挑选患者，这至关重要。如低核分裂数(≤5个/50HPF)的胃的大肿瘤(包含直径>lOcm)现在也被以为具较小的复发危险(≤10%)，或许不需求辅佐医治；而肿瘤直径>5cm或核分裂数>5个/50HPF、直径<5cm但高核分裂相的十二指肠肿瘤和小肠肿瘤或许要主张运用伊马替尼辅佐医治。这需求进一步的meta剖析。

伊马替尼效果点评的查看多选用CT和PET/PET-CT。一般首选CT，但伊马替尼起效时刻多为3~6个月，中位时刻为约4个月，CT发现肿瘤缩小的中位时刻也需求3~4个月，而PET可以在数小时或数天内检测出肿瘤对伊马替尼的反响，常与临床症状的缓解相一致，所以以为在医治前后2～4周进行PET/PET-CT查看以点评效果更优。

现在临床中多在进行靶向医治前和医治后1个月左右即进行CT点评，并树立患者个体化的印象材料以利于后续比照，尔后每3个月为一查看周期，当症状或体征加剧时应及时复查。当接连2次CT成果未提示有进一步改进，提示伊马替尼医治已达到最大效果，此刻为较适宜的手术机遇。现在Choi标准己根本替代了曾经常用的RE-CIST(response evalu-ation criteria in solid tumors)标准，后者首要经过CT丈量肿瘤直径的改动进行点评，但并不能很好地反映TKI的效果；而Choi标准则归纳了肿瘤直径和肿瘤密度(CT值)判别TKI效果，能更好地与PET的成果对应、猜测疾病的发展和生计。

不管晚期仍是术后GIST的伊马替尼医治，尽管大部分患者初期医治有用，但都存在耐药。GIST对伊马替尼的耐药有原发性和继发性耐药。

原发性耐药罕见，即医治的开端的6个月即呈现肿瘤成长，为10%~15%，伊马替尼原发性耐药或许与GIST的发作机制有关。B2222实验也显现野生型GIST、c-kit外显子9和PDGFRa外显子18(D842V)发作骤变患者易呈现原发耐药。继发性骤变导致原发性耐药相对罕见，约10%原发性耐药者是因为在原有c-kit或PDGFR-a骤变基础上呈现新的骤变所造成的。部分学者以为或许存在无需激酶参加的KIT活化通路。

继发性耐药发作在医治6个月今后，约50%初始对伊马替尼灵敏的GIST患者用药2年后会呈现继发性耐药现象。其发作的首要原因为取得性的继发c-kit或PDGFR-a基因骤变。继发性骤变方位多坐落从c-kit编码的ATP结合位点或KIT激酶活化环邻近，这些继发性骤变改动了KIT结构，使伊马替尼结合位点躲藏，然后发作耐药。继发性骤变首要发作外显子11骤变的GIST，而外显子9骤变的GIST相对罕见。研讨显现，73%对伊马替尼耐药的GIST呈现新的骤变，新的骤变首要是酪氨酸激酶区域发作错义骤变，首要骤变位点坐落c-kit外显子13、14、17或18。

Bauer等以为KIT反常活化是伊马替尼继发性耐药的另一个重要原因。Burger等发现长时刻口服伊马替尼可经过上调细胞表达ABC转运蛋白ABCG2和ABCB1，使细胞药泵表达上调，然后促进细胞内伊马替尼排出，可使细胞内伊马替尼浓度下降50%以上。Tam等发现伊马替尼GISTs存在胰岛素样成长因子1受体(IGF-1R)的扩增，针对IGF-1R的医治有或许为GIST，特别是耐伊马替尼不灵敏的GIST的医治供给新靶点。其他机制如血浆糖蛋白酸以及多药耐药基因表达添加均或许与伊马替尼耐药有关。

现在数种对伊马替尼耐药的GIST或许有用的药物(Sunitinib，Nilotinib等)正在研讨或临床实验之中。新一代TKI制剂的特点是多靶点效果，一般具有必定的抗重生血管生成才能。舒尼替尼能明显延伸伊马替尼医治失利或不能耐受的GIST患者的无发展生计期，进步总缓解率。但是舒尼替尼的副反响较伊马替尼多，或许导致高血压、心功用和甲状腺功用危害等伊马替尼不会呈现的不良反响，但总体上患者依然耐受杰出。2006年1月美国FDA同意了舒尼替尼作为伊马替尼耐药的发展期GIST医治的二线用药，2008年6月舒尼替尼也已在我国正式上市。此外，蛋白激酶抑制剂PKC-412、海洋生物提取物ET-743等在发展期GIST的运用也在进一步研讨之中。

4.基因检测

现在不管从确诊到医治，再到预后的点评方面，越来越着重GIST患者基因骤变类型检测的重要性。进行基因检测，特别是免疫安排化学成果不能确立时，或清晰CD117阴性的病例，或确诊宗族性GIST，点评小儿的GIST时更显重要。依据发作骤变的墓因位点不同，临床的酪氨酸激酶抑制剂的挑选、医治反响和预后也不同。比方c-kit外显子9、11骤变状况的检测，是现在猜测伊马替尼耐药最重要的目标。临床中发现伊马替尼在c-kit外显子II骤变的患者中客观缓解率及PFS均明显高于野生型及外显子9骤变患者，NCCN也引荐外显子9的患者开端即便用伊马替尼800 mg/d进行医治。一起GIST的基因型有利于手术的挑选，已然伊马替尼对野生型GIST的效果比外显子11骤变和外显子9骤变者的都低，该类患者应前期手术切除。即便在CD117(+)的GIST中，c-kit外显子11骤变者一般对伊马替尼灵敏，外显子9Ala502_Tyr503骤变以及PDGFR-α外显子18Asp842Val骤变者对伊马替尼不灵敏.

总归，基因检测带给咱们的信息越来越多，一切GIST患者都应进行基因检测。对CD117阴性、临床高危和恶性、复发搬运的GIST的患者，基因检测更是必不行少。但国内因为条件约束，基因检测普及率过低，影响了GIST患者医治标准和病例的计算。

蛋白组学特征符号物除前述的CD117、巢蛋白(nestin)、功用不知道蛋白(DOGD和蛋白激酶C(PKC-e)虽白外，有报导总结p53、p27、Ki-67、Bcl-2蛋白宗族的Bax、高迁移率族蛋白．1(HMGB-1)、基质金属蛋白酶2 (MMP2)、环氧合酶．2(COX-2)、热休克蛋白(Hsp)90、碳酸酐酶相关蛋白(CA-RP)、抗人端粒酶逆转录酶抗体和转录因子E2F1或许与GIST的预后相关。