原发性血小板增多症（ET）是费城染色体阴性的经典骨髓增殖性肿瘤（MPNs），该分类是 WHO 分类，还包含真性红细胞增多症（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF）。意大利 Rumi 教授在 BLOOD 杂志发文，介绍了 ET 的最新信息、确诊与医治。文中初次选用表格描绘 ET 患者的信息（表 1）。
表 1 ET 或髓系肿瘤的代表性病例的临床状况
怎么确诊 ET
图 1 血小板增多的辨别确诊流程
血小板增多指的是血小板（PLT）＞450×109/L，血小板增多首要包含反响性血小板增多、克隆性髓系肿瘤和宗族性/遗传性血小板增多。继发性血小板增多最常见，所以患者初诊时首要考虑继发性血小板增多，并问询病史、查体和进行一级水平查看（图 1、表 2）。
表 2 血小板增多的确诊流程
有研讨标明 MPNs 症状评价时，ET 的躯体症状发作率很高，并且患者确诊前呈现症状平均达 6.7 年，不过 Rumi 教授的经历以为大都 ET 患者确诊时并无症状，首要是偶然发现血小板增多。
一级水平试验室查看包含筛查 3 个 MPN 驱动基因是否骤变，Rumi 教授对 745 例患者的研讨标明，466 例带着 JAK2 （V617F），176 例 CALR 外显子 9 缺失，28 例 MPL 外显子 10 骤变，只要 75 例未带着上述驱动骤变。
检测 JAK2 （V617F）是一切置疑 ET 患者第一个要做的评价，假如阴性则接下来查看是否存在 CALR 外显子 9 缺失，假如仍是阴性接下来再查 MPL 外显子 10 骤变。
一级水平查看成果报答后，依据图 1 流程进行确诊。查看发现驱动基因阳性证明髓系肿瘤存在，但短少驱动基因也不能扫除，由于大约有 1/10 的 ET 患者是三阴性，也就是说上述三个驱动基因均阴性。
最近二项研讨显现的确有一些三阴患者带着 MPL 外显子 10 之外的活化骤变，这些非经典的骤变既或许是遗传的，也或许体骤变取得。一项研讨显现一些患者还带着 JAK2 的非经典骤变，并且大都为胚系骤变。一些患者还有多克隆造血依据，这样的患者大都并不是真实的 MPN。所以三阴性病例包含非经典 MPL 骤变的 ET、遗传性血小板增多和非克隆性血小板增多。
骨髓增生反常综合征（MDS）/MPN 伴有环形铁幼粒细胞和血小板增多时（MDS/MPN-RS-T）与 ET 很象。大都 MDS/MPN-RS-T 患者一起有 SF3B1 骤变和 JAK2、MPL 或 CALR 骤变，但是仍有 1/3 的患者为野生型 SF3B1。最近有陈述显现与 BCR-ABL1 重排和 CALR 骤变相关的非典型 MPN，这也着重了严厉遵守 WHO 规范的重要性，即在确诊中应筛查 BCR-ABL1 基因。
一项研讨显现大约 1/4 的没有 NPM 驱动基因的 ET 患者带着其它体骤变，虽然 MPN 患者一起存在 ≥ 2 个别骤变时提示不良预后，但其真实含义仍不清楚。Rumi 教授现运用 2016 WHO 规范确诊 ET，该规范着重了区别 ET 与前期非纤维化 PMF 的重要性（表 3）。
表 3 2016 WHO ET 和非纤维化 PMF 的确诊规范比较
确诊的建立
病例 1：低危 JAK2 骤变 ET
患者女，体内铁状况正常，没有炎症体现，JAK2 （V617F）骤变负荷较低，这在 ET 中很常见，骨髓活检清晰证明为 ET。
病例 2：低危 CALR 骤变 ET
患者为 年青女人，体内铁状况正常，C 反响蛋白正常。由于 JAK2 （V617F）检测阴性，所以进行 CALR 外显子 9 测序，发现 1 型 CALR 骤变（c.1092_1143del, L367fs*46），骨髓活检显现细胞增多，巨大巨核细胞增多，网状纤维短少。最终确诊为 CALR 骤变 ET，CALR 骤变多与较高的血小板有关，正如本例所见。
病例 3：JAK2 骤变 ET 发展为 PV
该患 ET 的确诊依据是全血细胞计数（CBC）、阳性 JAK2 （V617F），典型骨髓活检改动。3 年后患者发作红细胞增多，血清中促红素削减，此刻 JAK2 （V617F）骤变负荷添加，发作 PV 转化。没有重复骨髓活检，由于依据 BCSH 规范能够确诊 PV。
JAK2（V617F）骤变 15 年累积 ET 发作 PV 转化的危险 29%，一切血红蛋白超越正常的患者在随访中均应监测 JAK2（V617F）负荷量改动。
病例 4：高危 JAK2 骤变 ET
该患的确诊很简单，他具有正常的铁状况，没有炎症体现，最重要的是患者带着 JAK2 （V617F）。该病例的意图是着重晚年是血小板增多的危险要素。
病例 5： MPL 骤变 MDS/MPN-RS-T
轻度贫血和血小板增多提示 MDS/MPN-RS-T，该确诊通过骨髓查看和活检证明，无 SF3B1 骤变，此种状况约占 1/3。该病例阐明骨髓查看和活检的重要性，并与其它髓系肿瘤区别。因而骨髓查看时必需包含铁染色和银染色，本例假如没有铁染色患者将会误诊为 MPL 骤变的 ET。
怎么奉告患者 ET 确诊
Rumi 教授会奉告患者 ET 归于 MPNs，这类疾病的特征是骨髓过度发作血细胞，虽然 ET 也是肿瘤，但它是缓慢进程，对生命预期影响较小。一起通知患者 ET 是一种取得性疾病，驱动骤变（JAK2、CALR 和 MPL）是体骤变取得性的。虽然也存在宗族性病例，例如或许因遗传易理性而取得上述体骤变，应着重的是 ET 并不能直接遗传，只要在宗族中有 ≥ 2 个人患 MPNs 才对亲属进行筛查。
ET 有 3 个最重要的并发症，可发作在任何时候：血管并发症（15 年血栓累积危险 10%～25%，JAK2 骤变者发作血栓危险高于 CALR 骤变者），发展为骨髓纤维化（15 年累积危险 10%，1 型 CALR 骤变 ET 危险高于 JAK2 骤变 ET）；白血病转化（15 年累积危险 3%）。
患者常常会问应不该该调整饮食习气、膂力活动和日子方式。引荐继续正常日子，不要改动饮食、运动和文娱习气，但应留意某些极限运动时抗血小板医治或许添加出血危险。主张戒烟，医治肥壮、高血压和血脂反常。
最终还要进行随访，主张假如行削减细胞医治则每月应行 CBC 查看，每 6 个月复诊一次，假如状况安稳，CBC 能够削减频度，依据临床和血液学规范置疑转化为骨髓纤维化时引荐腹部超声查看。
怎么依据个别危险医治 ET 患者
现代医治 ET 的首要意图是削减血栓和出血危险，如表 4 所示，≥ 60 岁、血管并发症病史、PLT ≥ 1500×109/L 这 3 个危险要素将患者分为低危（无危险要素）和高危（有危险要素）。PLT ≥ 1500×109/L 是削减细胞医治的习惯证，由于过高的血小板常常发作取得性 vW 综合征。IPSET 依据年纪＞60 岁、WBC＞11×109/L 和血栓病史进行预后评价，但不用于做医治决议。
表 4 依照 ET 危险医治
Rumi 教授选用低剂量阿司匹林或惯例随访医治低危患者，而高危患者选用低剂量阿司匹林联合削减细胞医治。依据欧洲 ELN 引荐，假如存在微血管紊乱，ET 患者就应承受低剂量阿司匹林医治；一项低危险 ET 患者的研讨显现抗血小板医治能削减 JAK2 骤变患者静脉血栓发作率，削减有心血管危险要素者的动脉血栓发作率，而其它低危患者抗血小板医治防备血栓无效。
近期研讨评价了低剂量阿司匹林医治低危 ET 患者的获益危险比，JAK2 （V617F）骤变患者选用低剂量阿司匹林医治能削减静脉血栓发作率、无出血危险。而 CALR 骤变患者抗血小板医治不影响血栓危险，却添加出血危险。现有依据显现 JAK2 （V617F）在血栓的发病机理中发挥重要效果，而 CALR 和 MPL 骤变以及三阴性患者血栓危险较低。
依据现有依据， Rumi 教授选用低剂量阿司匹林医治 ET 患者，详细如表 4 所示。
患者运用阿司匹林 100 mg /d，宜在就餐完毕时服用；一切高危 ET 都应承受抗血小板医治，但血小板 ≥ 1500×109/L 时破例；低危患者需依据分子亚型和是否存在心血管危险要素或微血管症状决议医治（表 4）；血小板 ≥ 1000×109/L 或有出血体现时，低剂量阿司匹林医治前应评价 vW 因子，包含抗原水平缓瑞斯托霉素共因子活性以扫除取得性 vW 综合征，假如存在 vW 综合征不该运用阿司匹林。对胃不耐受的患者，主张运用抗酸药或选用噻氯匹定医治。
虽然削减细胞医治并不用于低危 ET 患者，由于低危 ET 发作血栓危险与健康人群类似，但高危患者应承受医治。Rumi 教授挑选削减细胞医治的规范（表 5）：
表 5 怎样运用削减细胞药物
ELN 专家引荐羟基脲用作任何年纪削减细胞的一线医治，一起着重用于年纪缺乏 40 岁患者时应慎重。Rumi 教授初始羟基脲剂量 1 g/天，依据血液学反响调整剂量。医治方针有二个：削减血小板，＜450×109/L；纠正白细胞增高。
削减白细胞很重要，而 PLT 数量则相对比较有弹性，可承受规模在 450～600×109/L。许多研讨支撑这种医治办法，由于形成血栓的原因是白细胞添加而非血小板增多。PT-1 研讨中，随访期间血小板计数不在正惯例模内与血栓危险无关，但添加出血危险。
小于 40 岁或部分 40～60 岁患者，选用干扰素α医治，这是超阐明书用药。虽然没有依据显现羟基脲添加白血病转化危险，该药也不是一点危险没有，最重要的是它不是特异靶向骤变克隆，所以不或许影响疾病的天然病史。而干扰素能诱导 JAK2（V617F）骤变 ET 继续的彻底分子反响。
开端干扰素α医治前，主张评价肝功和甲状腺功用，扫除本身抗体存在（抗核抗体和抗双链 DNA 抗体、类危险因子和抗中性粒细胞胞浆抗体）。开端时 3×106单位，3 次/周，依据有用性和副效果调整剂量。为防止流感样症状，引荐扑热息痛 1000 mg 在医治开端时口服。
该药副效果较大，包含流感样症状、厌恶、疲惫、精力症状。曾经研讨报导简直 1/4 的患者因副效果停用医治，不过这是现在仅有能靶向骤变细胞的医治。
PT-1 研讨显现医治高危发作血管事情的 ET 患者，羟基脲联合低剂量阿司匹林优于阿那格雷联合低剂量阿司匹林。ANAHYDRET 研讨显现阿那格雷防备血栓并发症的效果不弱于羟基脲。
FDA 已同意阿那格雷医治 ET，而 EMA 则较严厉，只同意医治不耐受现有医治或血小板在现有医治下不能降至可承受规模的高危 ET。专家委员会对羟基脲临床耐药和不耐受有清晰界说 。Rumi 教授只偶然运用阿那格雷，首要由于对羟基脲不耐受或拮抗的患者较少，不过在其它医学中心阿那格雷运用广泛。阿那格雷有潜在心血管毒性，特别是晚年患者，因而医治前应细心评价心脏。
白消安和胍血生用于二线医治羟基脲耐药或不耐受的晚年患者，运用白消安前，应奉告患者烷化剂或许添加白血病转化危险。微血管症状如红斑性肢痛症和肢端感觉反常一般运用低剂量阿司匹林即可缓解，运用削减细胞医治仅限于症状严峻影响日子质量且对低剂量阿司匹林无反响的患者。
断定患者危险和医治
病例 1：低剂量阿司匹林医治低危 JAK2 骤变 ET
该患为低危 JAK2 （V617F）骤变 ET，承受低剂量阿司匹林医治，由于 JAK2 （V617F）与高血栓危险相关。患者现在在门诊随访。
病例 2：低危 CALR 骤变 ET 伴有取得性 vW 综合征
该患为 CALR 骤变 ET，有口腔粘膜刷牙后出血史，由于血小板显着增高，进行 vW 因子查看，发现瑞斯托霉素共因子活性 30%，抗原水平正常，标明为取得性 vW 综合征。给予调查等候战略：假如血小板超越 1500×109/L 和/出血加剧时选用干扰素α削减细胞医治。
病例 3：JAK2 骤变 ET 因发展为 PV 需求放血医治
该患者为低危 JAK2 （V617F）骤变 ET，给予低剂量阿司匹林医治。患者后发展为 PV，选用放血疗法保持血容积＜45%。患者的血小板由于放血导致缺铁而越来越高，假如血小板超越 1500×109 和/或白细胞增高，则停用放血，开端选用羟基脲削减细胞医治。
病例 4：低剂量阿司匹林和羟基脲医治高危 JAK2 骤变 ET
该患者超越 60 岁，因而是高危 JAK2 （V617F）骤变 ET，给予低剂量阿司匹林和羟基脲（1 g/天）医治，血小板很快正常，减量到 500 mg/天后继续低于 300×109/L。JAK2（V617F）骤变 ET 对羟基脲反响如此之好并不常见。
病例 5：对稀有髓系肿瘤短少医治的相关依据
MDS/MPN-RS-T 是一种罕见疾病，关于其医治依据有限。 Rumi 教授不选用削减细胞医治，由于可显着加剧贫血和/添加白血病转化危险。该患承受低剂量阿司匹林医治防备血栓并发症。
辨别宗族性 ET 和遗传性血小板增多
表 6 中的病例描绘了 Rumi 教授怎么确诊宗族性 ET。
表 6 临床上特别的 ET 患者
宗族性血小板增多包含遗传性血小板增多和宗族性 ET。遗传性血小板增多与 THPO 和 MPL 的胚系骤变有关，最近有报导显现遗传性血小板增多与非经典 JAK2 胚系骤变有关。宗族性 ET 中，JAK2 （V617F）是取得性体骤变，如图 2 所示。
图 2 宗族性 ET
Rumi 教授在确诊血小板增多患者时都要问询血小板增多或 MPN 宗族史，假如宗族中有 2 例 MPN，则主张一切宗族进行 CBC 查看，以发现前期无症状 MPN，医治宗族性 ET 与发出 ET 共同，最近有研讨发现二者的生计也类似。假如置疑为遗传性血小板增多，则对 JAK2、 MPL 和 THPO 的整个编码区进行测序。
怎么医治怀孕的 ET 患者
表 6 中的病例 7 是为了阐明怎么医治怀孕的 ET 女人。引荐一切 ET 怀孕女人运用阿司匹林，除非有禁忌症。假如血小板超越 1000×109/L，应在外取得性 vW 综合征。与 ELN 专家引荐共同，曾经发作过血栓或严峻孕期并发症者，应在低剂量阿司匹林基础上加用低分子肝素，假如血小板超越 1500×109/L 或有大出血病史者考虑加用干扰素α。
与产科医师和麻醉医师参议适宜的完毕抗血小板医治时刻（一般在临产前 2 周），以便处理突发事情，如器械临产、硬膜外或椎管麻醉。临产后引荐低分子肝素医治 6 周防备深静脉血栓。对病例 7，Rumi 教授选用低剂量阿司匹林和低分子肝素联合医治，由于该患既往有严峻前兆子痫早产的高危险要素。
ET 患者发作 SVT 时怎么医治
病例 8 是为了阐明怎么医治内脏静脉血栓（SVT）的 ET 患者。MPNs 是 SVT 的首要原因，一半的布查氏综合征和 1/3 门脉血栓的原因。Meta 剖析显现 JAK2 （V617F）阳性者 SVT 发作率 32.7%，并且或许是 MPN 的首发症状，引荐 SVT 患者惯例筛查 JAK2 （V617F）。虽然 CALR 骤变患者发作 SVT 很低，但也归入惯例查看中。
遗传性和取得性易栓症，特别是存在抗磷脂综合征时，都应当留意是否为 ET 伴 SVT，由于 ET 患者伴有遗传性或取得性易栓症时呈现重复血栓的危险很高。这样的患者给予削减细胞医治（羟基脲）和毕生口服抗凝药，且需监测有无门脉高压和食管静脉曲张。
传统医治耐药、运用试验药物
病例 9 为 ET 患者，对传统医治耐药，包含干扰素α和羟基脲，该病例阐明芦可替尼医治 ET 有用。在 2 期研讨中患者为复发或对羟基脲医治不耐受，芦可替尼医治耐受杰出，改进血小板计数和疾病相关症状，2 例 JAK2 （V617F）骤变 ET 患者通过 5 年医治后取得彻底分子学缓解，病例 8 中的患者在芦可替尼医治后也取得了血液学彻底缓解。
在一项 2 期研讨中，端粒酶抑制剂伊美司他医治了 18 例难治复发 ET，成果显现了杰出的血液学和分子学反响，但一起也存在不行忽视的副反响。这阐明伊美司他或许会改动 MPN 的疾病天然病程，但其副效果会阻碍其运用。
总结与展望
虽然对 ET 遗传学的了解不断进步，但关于医治的改进并不明显，低剂量阿司匹林联合羟基脲仍是 60 岁以上患者的最佳医治，关于年青患者需求调整药物剂量。现在对 ET 患者医治并不断定的范畴见表 7，表 7 也归入了潜在医治疾病的药物，包含聚乙二醇干扰素α-2a 、Ropeginterferon α-2 等。
表 7 ET 医治不断定的范畴及潜在医治药物
