额颞叶变性（FTLD）是一组以额颞叶萎缩为首要病理体现的临床综合征，本文总述了3种不同的临床综合征的临床体现、病理、基因学体现、查看办法以及医治发展，该文宣布于最新一期的Semin Neurol杂志。
额颞叶变性首要包含三种疾病，即行为变异型额颞叶发呆（bvFTD）以及原发性进行性失语（PPA）的两种类型：非流利性/语法紊乱性（nfvPPA）和语义性(svPPA)。
三种类型在微观病理学方面有彼此重合的部分，但在行为、履行功用、言语和疾病前期运动功用危害方面体现不尽相同，每一种类型在神经形象学上都有共同的体现。整体来说，FTLD是由于tau蛋白、TDP-43蛋白、肉瘤交融蛋白（FUS）以及p62双肽蛋白集合所造成的。
2011年宣布了对bvFTD以及PPA的修订版的共同规范，归入了在形象学、病理学和遗传学方面的重要发展，旨在改进前期确诊的精确性。可是，FTLD的前期和精确确诊并不简略，由于与特定的临床综合征相关的病理的异质性以及同一病理体现下临床综合征也存在异质性（图1）。即使是由于单基因骤变所造成的的一个宗族成员之间也存在表型的异质性。
图1. 额颞叶变性的表型，内表型和医治相关性
前史回忆和流行病学
1892年，Arnold Pick描绘了一些具有早老性发呆、失语以及脑叶萎缩等特征的患者。这种疾病随后被称之为Pick病，1911年Alois Alzheimer发现了与该种疾病相关的特征性的包容体，为留念Pick医师特命名为Pick小体。
1957年和1974年几位学者具体描绘了Pick病与阿尔茨海默病（AD）之间在临床和解剖学方面的差异，强调了Pick病的萎缩首要坐落前部，而AD更多的是后部萎缩。他们的分类中注意到Pick病伴有显着的锥体外系症状，只要一小部分患者具有典型的Pick小体。
1982年，Marsel Mesulam在左边脑萎缩为主的患者中清晰了失语综合征的体现，命名为PPA（现在包含nfvPPA，svPPA，以及logopenic变异型PPA[lvPPA]）。而Pick医师发现的榜首例患者选用现在的分类办法被归为左边半球萎缩为主的svPPA(l-svPPA)，曩昔“Pick发呆”的确诊等同于现在的bvFTD。
前期即呈现行为症状的患者也有或许是右侧半球萎缩为主的svPPA(r-svPPA)，但其终究的临床体现和与l-svPPA相似的病理特征使其被归为svPPA的类型。近期有关特异性病理蛋白以及基因骤变的研讨也会医治供给了或许的新靶点。
FTLD的年发病率大约为10万人中3-4人发病，美国现在的患者约为2-3万人。它是神经退行性发呆中第三大常见病因，仅次于AD和路易体发呆，在一切经病理证明的确诊患者中占5-10%。此外，它也是年纪<65岁早老性发呆患者的第二大常见病因，仅次于AD。与TDP-43和FUS亚型患者比较，Tau蛋白阳性的亚型患者或许发病年纪更晚、发展更慢。表1总结了FTLD亚型的流行病学特征。
表1. 额颞叶变性的流行病学特征
临床综合征
占FTLD患者的百分比
男性患者百分比
均匀发病年纪（规模）
发病后估计生计年（从确诊后）
bvFTD
54-69
53-70
58（47-82）
伴MND 6年（1 年）不伴MND 9年（5年）
nfvPPA
14-35
14-63
63（42-79）
9（4）
r-svPPA
6-10
44-80
62（52-85）
12（5）
l-svPPA
9-12
52-80
59（52-80）
12（5）
临床确诊
额颞叶变性挑选性地累及特定的神经解剖网络，bvFTD、nfvFTD、svPPA等神经变性均是从一特定的区域开端，经过一种相似朊蛋白样的办法累及其他的神经网络，构成每一种疾病特定阶段的特异性的临床特征。临床确诊的进程旨在清晰每一种亚型综合征，然后再揣度或许的蛋白病理类型以及或许的基因骤变。该种办法可以供给愈加精确的预后判别，愈加有针对性的医治。
左边半球为主型和右侧半球为主型的患者之间有显着的差异。右侧半球萎缩为主型的患者（bvFTD以及r-svPPA）倾向于呈现心情冷淡和疏远、家庭关系受影响，伴有反常行为（一般被以为是精力症状）。左边半球为主型的患者最首要体现为言语功用妨碍（表2）。
表2. 临床表型和内表型
临床综合征
最前期症状
前期患者或宗族关怀的症状
行为症状
认知功用
运动功用
最早萎缩的脑区
常见的病理体现
bvFTD
冷漠
脱按捺
对本身或别人的重视损失
中年危机
心情妨碍
精力症状
冷漠
脱按捺
失掉同情心
逼迫行为
口欲增强
焦虑
词汇生成差
情景回忆差
使命转化差
MND
帕金森综合症
前扣带回
前岛叶（R>L）
异质性很高
Tau与TDP-43差不多
FUS和UPS很少
nfvPPA
非流利性言语
AOS（言语失用）
找词困难
语速缓慢或言语晦气
晚期：
冷漠和脱按捺
忐忑不安
进犯
言语功用危害
履行功用危害
情景回忆差
与PSPS与CBS显着相关
岛盖部
前运动皮层
弥补运动区
前背侧核
岛叶
Tau>TDP-43
30%患者伴有AD病理改动
r-svPPA
心情冷淡和疏远
不典型的郁闷
激惹
乖僻的穿戴
“冷淡和疏远”
品格改动加剧
心情妨碍
脱按捺
饮食习惯改动
睡觉妨碍
失掉同情心
郁闷
面庞失认
心情差
语词逼迫
语义回忆差
视觉警觉性添加
很少
少部分患者伴有MND
右侧前颞叶
杏仁核
TDP-43
很少为TAU
33%患者伴有AD病理改动
l-svPPA
命名性失语
忘掉词语的含义
找词困难
饮食习惯改动
睡觉妨碍
郁闷
语义性失语
表层失语症
言语情景回忆缺失
很少
少量患者伴有MND
左边颞叶
杏仁核
TDP-43
很少为TAU
33%患者伴有AD病理改动
行为变异型额颞叶发呆（bvFTD）
bvFTD首要体现为行为症状。由于前期的退行性变发作在腹内侧前额叶皮质（VMPFC）、前扣带回皮质（ACC）以及岛叶前部等边际叶结构，因而前期的症状包含社会脱按捺，缺少动力（冷漠）以及缺少同情心等。
患者宗族或许一般以为患者对家庭失掉爱好，郁闷或许患了精力病。脱按捺的症状或许从轻度的不合适行为（如拥抱街上的行人）至违背社会习俗的行为（如对他们的体重进行谈论）。
缺少同情心是比较杰出的症状，患者或许会对他们的爱人的急性疾病视若无睹。特别的饮食嗜好也开端呈现，如仅吃单一色彩的食物；有些患者或许会倾向挑选高碳水化合物的食物，如糖类和薯条等。
逼迫行为可以从轻度的简略重复性动作至更为杂乱的逼迫症。跟着背外侧前额叶皮质（DLPFC）发作神经退行性变，开端呈现履行功用的改动、工作回忆受损、注意力转化妨碍等。
此外，还存在一种缓慢发展型bvFTD，Chris Kipps以及 John Hodges等人称之为“拟表型”，这不同于根据简略确诊规范基础上的经典型bvFTD。这种亚型的bvFTD患者在履行以及其他功用方面的危害或许略轻，萎缩的程度也较轻或许几乎没有萎缩。有一些这样的患者首要体现为精力症状，虽然其也有或许由C9Orf72骤变所造成的。
1/7的bvFTD患者会呈现MND，其表型与散发性MND相似，但一般前期不会呈现下肢无力。由于在病理学方面，FTD-MND与TDP-43B型以及C9Orf72骤变有很强的相关性（表3），籍此可与不伴MND的患者相区别。C9Orf72是bvFTD-MND一种最常见的致病基因，大约占宗族性患者的1/3，但其在欧洲更常见，在亚洲相对罕见。
表3. 临床病理相关性
临床综合征
特征性的临床病理相关性
bvFTD
Tau:
帕金森综合征常见（包含CBS）；
对称性额颞叶萎缩；与泛素蛋白病理型比较呈现更多的纹状体萎缩和白质反常
MAPT骤变
TDP-43 B 型:
与bvFTD-MND相关；帕金森综合征
轻度不对称性额颞叶，枕叶和小脑萎缩
C9Orf72骤变
更罕见的基因：TARDBP，DCTN1
TDP-43 D型
BvFTD(伴或不伴MND)，Paget 骨病；
VCP基因
FUS：
年青起病，与bvFTD-MND相关，精力症状
FUS骤变
UPS：
CHMP2B骤变
其他与TDP-43蛋白病理相关的基因：
UBQLN2,OPTN,hnRNPA1以及A2B1
nfvPPA
TDP-43 A型：
帕金森综合征常见
不对称额顶叶和基底节萎缩
GRN骤变
Tau：
与言语失用显着相关
一般伴CBS或PSP
l-svPPA
TDP-43 C型：
运动妨碍罕见，兼并本身免疫性疾病和左利手
左边前颞叶萎缩为主
大部分为单一病理改动，很少有骤变基因
r-svPPA
TDP-43 C型：
运动妨碍罕见，兼并本身免疫性疾病和左利手
右侧前颞叶萎缩为主
大部分为单一病理改动，很少有骤变基因
C9Orf72骤变是第9号染色体内含子区域较大的六核苷酸重复扩增序列，导致RNA核内集合，按捺基因表达。疾病的亚型并不依赖于重复的长度，仅仅开端依据显现重复的序列巨细对患者的生计有不良的影响。
非流利性/语法紊乱性原发性进行性失语（nfvPPA）
nfvPPA是一种在言语结构和运用方面呈现妨碍的典型综合征。特征性的体现包含非流利性言语表达，语法紊乱以及言语失用。患者可以了解词语或许物体的意思，可是对愈加杂乱的语句了解存在妨碍。劳累的神经解剖网络包含优势半球的额叶岛盖部，以及其与弥补运动区之间的衔接、前运动皮层和岛叶等。
因而，前期呈现的症状包含语速减慢、找词困难、言语表达和语句的长度削减。当额叶岛盖部与弥补运动区之间联络被损坏时，会呈现言语失用（即安排言语功用妨碍）。此外，当呈现左边额叶岛盖部以及DLPFC、岛叶、前上颞叶、优势半球扣带回以及胼胝体劳累时，会呈现包含简略词语在内的语法紊乱的症状，即语词功用和词形的遗漏和过错。
与bvFTD患者比较，nfvPPA患者会先于他们认识到自己症状的存在，而且可以坚持正常的社会礼仪规范。但当疾病发展至对侧的额叶区域时，患者终究也会呈现行为的紊乱。此外，nfvPPA患者还会一起兼并皮质基底节综合征（CBS）或许进行性核上性麻木综合征（PSPS），或许是由于4-重复tau蛋白病变所造成的，虽然CBS也或许由于TDP-43A型病理所造成的，伴或不伴有GRN骤变。
语义性原发性进行性失语（svPPA）
两种svPPA综合征的亚型均存在语义的缺点，但言语流利性完好。但l-svPPA患者前期呈现的症状为词汇含义了解妨碍，而r-svPPA患者呈现的为有关人脸的辨认和心情表达了解缺点。症状呈现与最前期的颞极前侧萎缩相关，随后才会呈现额叶，岛叶以及海马前部危害。
l-sv PPA的前期特征包含找词困难尤其是名词而不是动词。患者会运用总称替代特定的事物（如用动物替代猫），终究呈现对大多数名词都只能称号为东西。在晚期，词语含义的缺失开端变得很显着，患者关于常用物体的辨认很困难。而与此比较，r-svPPA患者最首要体现为行为方面，首要是由于其右半球为主的萎缩，然后期会呈现言语的妨碍。
r-sv PPA患者前期会呈现同情心缺失、心情超然等体现，但一般确诊会被延误，因其会被误诊为精力疾病。有些患者的办法症状会是了解人物面孔辨认妨碍，是由于面部感感觉严峻缺点所造成的。在svPPA的中期阶段，神经退行性变开端累及对侧半球，两种svPPA类型的患者在症状和萎缩方面均趋于共同（图2）。
图2. 额颞叶变性综合征天然病史.
帕金森综合征的症状
大约1/5的bvFTD患者在初次就诊时会随同有帕金森综合征的体现。bvFTD和nfvPPA患者中帕金森综合征的体现更显着，一般有tau蛋白病理改动，MAPT以及GRN基因骤变，但这些不会影响患者的生计率。大部分患者体现为强直型（60%），其他的患者体现为震颤。SvPPA患者很少会呈现帕金森综合征的体现。
假如FTLD患者前期呈现帕金森综合征的体现，考虑确诊为皮质基底节综合征以及PSPS。不同于典型的帕金森病患者，PSPS患者一般体现为轴性肌强直，而四肢较少劳累，没有震颤。典型的PSPS患者前期会呈现跌倒和上视困难。
皮质基底节综合征的典型体现为失用（尤其是足部），肢体镜像现象，注意力缺失，肌张力妨碍以及肌阵挛等。皮质劳累的症状或许与bvFTD和nfvPPA患者体现有堆叠。
伴有帕金森综合征的FTLD可由于特定的基因骤变所造成的，包含MAPT以及GRN。GRN基因骤变缺点是由于颗粒前体蛋白单倍体缺失所造成的，均匀发病年纪为59岁，MAPT骤变发病更早，为49岁。两种骤变类型的患者确诊后的均匀生计期为7年。此外，GRN骤变的患者在疾病前期或许体现为不对称的症状，体现相似与CBS；而MAPT患者起病为对称性肌强直，很少为典型的CBS体现。
MRI成像方面，GRN骤变的患者一般体现为不对称萎缩，而且累及顶叶皮层，白质反常高信号较为常见。MAPT骤变的患者中，一般为对称性萎缩，且顶叶常不劳累。
另一个与帕金森综合征症状和MND呈现相关的基因骤变为TARDBP，这是一种罕见的基因骤变，仅在意大利-法国后嗣中有报导，此种类型中停止性震颤的体现或许更常见。C9Orf72和 FUS骤变也与帕金森综合征体现相关，但其更首要体现为MND的运动症状。
一种更为有意思且共同的帕金森综合征成为关岛肌萎缩侧索硬化帕金森综合征复合疾病（ALS-PDC），其是宗族性的，但迄今没有清晰遗传性或环境相关的病因，其发病率也在逐步下降。临床上体现为肌强直，运动缓慢，以及非致残性的动作性震颤。56%的患者会呈现肾脏上皮细胞线性冷静症。
其他查看办法
除了具体的病史和体格查看可供给最有用的确诊信息外，对疑似FTLD的患者还需进行的查看包含神经心理学查看以及头颅结构性MRI查看。神经心理学查看可用于验证认知功用缺点的病史。其在bvFTD或r-svPPA疾病前期或许不会有显着的反常，由于这两种疾病大部分体现为行为症状。关于nfvPPA和l-svPPA患者需求进行特别的言语功用查看。
一般来说，bvFTD患者会存在履行功用妨碍，svPPA患者会有言语功用妨碍，可经过面对面命名测验证明。nfvPPA患者言语输出流利性，词语生成，以及了解杂乱句法功用妨碍。
FTLD重要的查看办法之一是脑结构性MRI查看。不同临床综合征，同一临床综合征不同基因骤变的患者其萎缩的类型不同。临床医师应该仔细观察这些MRI查看的成果，而不应该仅仅仅仅依托放射科医师的形象。此外，MRI可有助于扫除其他认知和行为反常的原因，如肿瘤，血管病，朊蛋白病以及副肿瘤综合征。
此外，也需求MRI的其他类型序列的查看，如DWI,Flair,以及GRE等。与MRI体现比较，FTLD患者的脑电图根本没有特征性的改动，除了轻度的额叶慢波。FTLD患者的功用静息态成像，如代谢相关的PET成像，SPECT以及功用MRI查看可以杰出受损的脑网络的改动。
另一种成像办法DTI可以反映白质纤维束结构的完好性。FTLD患者前期即可呈现白质纤维束劳累，即使是在无症状的骤变基因携带者中也会存在，比较于容积MRI可以供给愈加精确的信息。
也有有关FTLD患者液体生物标志物，如血和脑脊液标志物的研讨。关于疑似常染色体显性基因骤变需求检测基因骤变，如关于FTLD-tau蛋白病理型，尤其是CBD和PSP患者，重要的风险要素之一是组蛋白1单体型。最佳的研讨用脑脊液生物标志物是tau:Aβ1-42比率，FTLD患者该目标远远低于AD患者。
分子PET关于检测淀粉样蛋白病理十分重要。现在临床攻略引荐下列三类患者可接受分子PET查看：（1）年纪<65岁的年青患者；（2）持续性且发展性无法解说的轻度认知功用妨碍患者；（3）非典型或混合型发呆患者。
因而，该查看可有助于辨别AD和bvFTD，或辨别lvPPA和nfvPPA，或用于清晰两层病理改动。不久的未来将会有针对tao蛋白的PET成像，现在尚没有针对TDP-43或许FUS的PET。
确诊规范
2011年对FTLD的bvFTD和PPA的确诊规范进行了修订，旨在进步确诊的精确性（表4）。可是，还存在改进规范的空间，跟着时间推移，或许需求将分子PET成像成果也归入其间。
表4. bvFTD,nfvPPA和svPPA的确诊规范
综合征
或许的/临床确诊
很或许的/形象学支撑确诊
清晰的/病理或基因证明的确诊
扫除性规范
BvFTD
下述几点至少满意三点：
前期行为脱按捺
前期冷漠
前期缺少同情心
前期固执，重复行为，激动
饮食行为改动或口欲增强
履行为主的认知功用妨碍
满意下列一切：
契合或许的确诊规范
知情者供给的认知功用下降或许CDR,FAQ证明的下降
影响契合bvFTD体现（额叶或前颞叶萎缩）
满意下列一切：
契合或许的/很或许的确诊规范
病理证明，或呈现已知的骤变基因
不能由其他确诊很好解说的功用残缺（如退行性，非退行性，或精力疾病）
NfvPPA
至少满意下列之一：
语法紊乱
言语吃力
言语失用
下述几点至少满意两点：
杂乱语句了解妨碍
单个单词了解杰出
物体认知杰出
满意下列一切：契合或许的确诊规范
形象学契合nfvPPA(左边额叶岛叶前部萎缩)
满意下列一切：
契合或许的/很或许的确诊规范
病理证明，或呈现已知的骤变基因
不能由其他确诊很好解说的功用残缺（如退行性，非退行性，或精力疾病）
首发症状不能是回忆，视空间或行为妨碍
SvPPA
满意下列一切：
命名妨碍
单个单词了解妨碍
下述几点至少满意三点：
物体认知妨碍
表层失语症或书写妨碍
复述功用保存
言语和运动性言语生成正常
满意下列一切：契合或许的确诊规范
形象学契合svPPA(前额叶萎缩)
满意下列一切：
契合或许的/很或许的确诊规范
病理证明，或呈现已知的骤变基因
不能由其他确诊很好解说的功用残缺（如退行性，非退行性，或精力疾病）
首发症状不能是回忆，视空间或行为妨碍
医治
表5列出了FTD研讨中涉及到的症状性医治。既往运用过的针对病因学医治不是被证明有毒性就是无效。整体来说，挑选性5-HT再吸取按捺剂（SSRI）或许关于逼迫和异嗜症状医治有细微效果，多巴胺能药物医治对行为症状无效。近期的一些研讨不支撑美金刚医治，胆碱酯酶按捺剂医治或或许加剧行为症状。
表5. 药物医治
药物
剂量
人群
研讨规划
研讨结局
不良反应
曲唑酮
最大300mg/d
bvFTD
双盲-横断面-RCT
行为改进
疲惫，晕厥，低血压
氟伏沙明
50-150mg/d
bvFTD,svPPA
敞开标签
重复行为改进
胃口缺少
帕罗西汀
最大40mg/d
bvFTD
敞开标签，敞开标签-RCT
双盲-横断面-RCT
行为症状无效
心情，激动和饮食妨碍改进
耐受性杰出
氟西汀
20mg/d
bvFTD
敞开标签
心情，激动和饮食妨碍改进
耐受性杰出
舍曲林
50-125mg/d
bvFTD
敞开标签-对照
敞开标签
重复行为改进
耐受性杰出
西酞普兰
40mg/d
bvFTD
敞开标签
行为改进
耐受性杰出
多奈哌齐
最大10mg/d
bvFTD
敞开标签
中止医治研讨
无获益
行为症状恶化
加兰他敏
最大24mg/d
bvFTD,PPA
敞开标签
双盲RCT
无获益
轻度胃肠道症状
卡巴拉汀
最大9mg/d
bvFTD
敞开标签-对照
行为改进
耐受性杰出
喹硫平
最大150mg/d
bvFTD,nfvPPA,svPPA
双盲-横断面-RCT
无清晰获益
失眠
奥氮平
最大10mg/d
bvFTD
敞开标签
激惹和焦虑改进
失眠，轻度胃肠道症状
溴隐亭
最大7.5mg,bid
PPA
双盲-横断面-RCT
无获益
很少不耐受
哌甲酯
40mg,bid
bvFTD
双盲-横断面-RCT
决议计划才能改进
无显着血压升高
右旋安非他命
20mg/d
bvFTD,nfvPPA,svPPA
双盲-横断面-RCT
行为改进
耐受性杰出
美金刚
最大20mg/d
bvFTD,nfvPPA,svPPA
敞开标签
双盲RCT
无获益
耐受性杰出
考虑到非典型抗精力病药物的锥体外系副作用，仅在严峻激惹的患者中可慎重运用。当伴有帕金森综合征体现时，可考虑运用左旋多巴，尤其是关于疑似tau蛋白病理改动或许MAPT基因骤变患者。
一项有期望的病因学医治办法是选用抗tau蛋白抗体阻断tau蛋白传达集合，在动物模型中该抗体可削减蛋白集合，改进动物行为。在C9Orf72骤变患者中正在研讨反义寡核苷酸医治。有单个的病例报导显现类固醇激素医治可改进svPPA患者的症状，这杰出了其和本身免疫机制的相关性。针对GRN骤变患者升高颗粒蛋白前体水平的研制正在进行中。
FTLD患者的非药物医治与药物医治平等重要。家庭教育和舒缓、规则的睡觉作息表、社会工作者介入、运动和言语医治等均可改进患者及宗族的日子质量。因而，多学科的发呆门诊是医治FTLD的最佳场所。
