妊娠期糖尿病 (简称 GDM) 是一种由多种要素导致糖代谢反常的妊娠并发症，孕妈妈患有妊娠期糖尿病后血糖调理才干下降，对胎儿发育和本身健康带来多种负面影响，使 3%-15% 的妊娠变得杂乱。跟着一般人群肥壮率增加和高龄妊娠的趋势，妊娠期糖尿病的发病率进一步增加。
妊娠期糖尿病与不良妊娠结局有关，如巨大儿、新生儿代谢紊乱和产伤发作率的增加。已有研讨证明了孕妈妈血糖操控及其并发症危险之间的负向联系。当饮食和运动疗法不能很好地操控血糖时，患者有必要开端药物医治。
以色列拉宾医疗中心的 Hiersch 博士和特拉维夫大学的 Yogev 博士对有关妊娠期糖尿病，孕妈妈操控血糖的各种药物特性及其用药机遇进行总结，并宣布 Bwst Pract Res Clin Obstet Gynaecol 杂志上。
妊娠期糖尿病，血糖操控和不良成果
只是用了10年时刻就断定了产妇血糖水平与围产儿发病率、死亡率之间存在正相关。Langer 等将 555 例孕 37 周后确诊为妊娠期糖尿病的患者、1110 例承受妊娠糖尿病医治的患者以及 1110 例非糖尿病患者进行比较。研讨发现，59% 的杂乱不良成果为未医治组，18% 为已医治组，11% 为非糖尿病组。此外，未医治组代谢并发症、巨大儿、大于胎龄儿的发作率增加 2-4 倍，非糖尿病和医治组之间无差异。
可是，血糖值是一个连续变量，胎儿危险的增加与孕妈妈血糖水平增加有直接联系。例如，坚持均匀血糖＜100 mg/dl 的患者与一般人群新生儿代谢并发症的危险类似。与非糖尿病孕妈妈比较，均匀血糖＞114 mg/dl 患者的危险约增加两倍，＞141 mg/dl 患者的危险则超越 7 倍。因而，即便无法到达最佳血糖的医治方针，但只需不中止医治，它仍是能将并发症的危险最小化。
口服降糖药和胰岛素
现在，可用的几组下降血糖水平的口服药物如下，每组药物都有不同的药理特性和作用机制。
1. 磺脲类药物
自 1942 年以来，磺脲类药物被用于医治 2 型糖尿病。这类药物可使胰腺 β 细胞排泄胰岛素增加。此外，磺脲类药物也可进一步通过削减激素的肝铲除率然后增加胰岛素的水平。它们与 β 细胞膜上的特异性受体结合，封闭三磷酸腺苷钾通道，敞开钙通道。胞浆内钙离子的增加影响胰岛素的开释。葡萄糖毒性以及餐后高血糖的削减是通过增加胰岛素排泄完成的。别的，这类药物也能进步外周安排对胰岛素的敏感性。
磺酰脲类药物影响胰岛素排泄，与血浆葡萄糖水平 3.3-10 mmol/l（60-80 mg/dl）成正比。可是，当血糖＜3.3 mmol/L（60 mg/dl) 时，磺脲类药物不会影响胰岛素排泄。因而，严峻低血糖是稀有的。磺酰脲类药物在摄入养分后能促进胰岛素的排泄，使血糖改动与胰岛素排泄率改动之间的滞后时刻最小化。
（1）格列本脲
第二代磺脲类降糖化合物现已呈现，包含格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲。这些药物比第一代更有用。独自运用时，格列本脲在 4 小时内到达峰值，食物消化不阻碍药物的吸收以及它在肝脏内的代谢，在胆汁和尿液中的代谢物水平适当。在未妊娠女人中，格列本脲消除的半衰期约为 10 小时。因为陈述显现运用该类药物呈现副作用的患者缺少 4%，所以第二代药物是相对安全的。格列本脲的首要副作用（11%-38% 的 2 型未妊娠患者）是与剂量相关的严峻性低血糖。与年轻人比较，晚年患者更简单呈现低血糖。
（2）格列美脲
格列美脲是一类相对较新的磺脲类降糖药。格列美脲和格列本脲可在各自的结合位点替代另一个。与格列本脲比较，格列美脲具有从 β 细胞磺脲类受体（SUR）结合位点 2.5-3 倍的相关速度和 8-9 倍的解离速度。这导致胰岛素排泄继续时刻更短、开释速度更快。格列美脲增加了第二时相的胰岛素排泄、全身葡萄糖的吸取和胰岛素的敏感性。
2. 双胍类
（1）二甲双胍
二甲双胍是在化学和药理学上与磺酰脲类药物不同的的一类口服降糖剂，此类药物在改进前期和轻度糖尿病患者的血糖曲线上是有用的。其作用机制包含削减葡萄糖和肝葡萄糖的肠道吸收，并增加外周安排对葡萄糖的吸取和运用。因为二甲双胍不直接影响胰岛素的排泄，所以低血糖的发作是稀有的。二甲双胍对胰高血糖素、成长激素、皮质醇、成长抑素的排泄无显着影响。
二甲双胍的剂量可逐渐从 500 或 850 mg/日增加到最大 2000 mg/日。独自给药时，二甲双胍的血浆峰值发作在给药 4 小时内，血浆消除的半衰期约为 6 小时。尽管饮食办理可使胃肠道不耐受最小化，但食物摄入会削减吸收。在肥壮的糖尿病患者中，二甲双胍不光能有用下降血浆甘油三酯和胆固醇水平，也能瘦身。二甲双胍在孕期运用的另一个长处是不影响胎儿胰腺过度排泄胰岛素。
3．噻唑烷二
噻唑烷二是另一类供给胰岛素医治的替代性药物。该药改进了外周安排的胰岛素反抗；在全身和部分安排中，脂质可用性的削减可有助于操控糖尿病。尽管没有陈述显现该药物可在孕期运用，但他们依然有长处。与曲格列酮比较，罗格列酮更有用且肝毒性危险较低。它大约能在 2 小时内被吸收，但需求 6-12 周才干到达最大的临床作用。患者应在开端医治后定时检测肝功用。一些研讨以为，这些药物的运用会使体重显着增加。
4.α-葡萄糖苷酶按捺
α-葡萄糖苷酶按捺剂（如阿卡波糖）通过削减碳水化合物在肠道内的吸收，然后下降餐后血糖的升高。这类药物能够独自用于晚年患者，但一般是结合其他口服降糖药或胰岛素结合运用。现在运用的口服制剂（阿卡波糖）经常被增加到其它医治办法中运用。
胰岛素——生理机制及其类似物
一般，胰岛 β 细胞发生一种单一的多肽前体，称前胰岛素原，然后转换为胰岛素原。胰岛素原经曩昔除氨基酸残基构成胰岛素和 C 肽。由此发生的胰岛素由 20 个氨基酸组成的 A 链和 31 个氨基酸组成的 B 链构成，两条链由两个二硫键衔接。90%-97% 胰岛素和 C 肽从 β 细胞开释到门静脉体系。在第一个通道中，被开释到门静脉体系 50% 的胰岛素被肝脏铲除。
正常成人胰岛素排泄进入门脉体系的根底水平速度约为 1 U/h，吸取食物后增加 5-10 倍。胰岛素每日总排泄量约为 40 U。胰岛素排泄率在空腹或餐后状况敏捷下降以避免适度运动呈现的低血糖。
1. 胰岛素类似物
糖尿病患者运用外源性胰岛素的意图是为了模仿非糖尿病患者中的正常生理机制。正常胰岛素的排泄包含根底水平以及与膳食有关的胰岛素排泄。胰岛素生理机制的第二部分与饭后胰岛素排泄相关。重要的是，90% 的养分物质在饭后 90 分钟内被吸收，血糖和胰岛素水平约在 2 小时后康复正常值。
最常用的是人胰岛素和胰岛素类似物。但惯例人胰岛素的一些特征使其不能彻底模仿生理胰岛素的排泄。因为打针药物后这些团簇解离成能够被身体运用的单分子需求时刻，皮下给药会使结构不变的胰岛素吸收推迟。因而，患者应在餐前 30-45 分钟给药；药物在打针后 2－4 小时到达峰值，其作用时刻继续 6－8 小时。但因为饭前打针胰岛素的不方便和约束，患者一般终究会挑选饭时打针胰岛素。
赖脯胰岛素是氨基酸脯氨酸和赖氨酸占 B28 和 B29 交换方位的人胰岛素类似物。尽管赖脯胰岛素，与可溶性胰岛素类似，构成六聚体，但皮下打针后分化更敏捷。在短效胰岛素类似物门冬胰岛素，门冬氨酸在 B29 方位替代脯氨酸。这种改动下降了相互作用的稳定性然后导致打针后胰岛素吸收的增加。
因而，短效胰岛素类似物吸收更快，到达血浆峰浓度比结构不变的胰岛素高一倍左右，时刻却缩短了一半，终究下降餐后血糖。此外，在未妊娠的 1 型糖尿病患者，惯例胰岛素的运用已被证明可改进全体血糖的操控、患者的满意度和血红蛋白 A1c 的值。可是，胰岛素类似物比结构不变的胰岛素更贵重。
研讨标明胰岛素类似物或许通过胎盘，而胰岛素不能独自穿过胎盘。可是，当它与胰岛素抗体结合时将能通过，并且搬运直接与母亲抗胰岛素抗体的水平相关。
2. 中、长效胰岛素
中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）有一个浓度形式，呈双峰分布。与长效和超长效胰岛素比较，它在孕期常用，这首要是因为其吸收形式和继续时刻更精确。
甘精胰岛素和地特胰岛素是长效胰岛素类似物，用来模仿根底胰岛素的排泄。据报导，绑定 IGF 受体的患者运用胰岛素多 6.5 倍的效能。当赖脯胰岛素和门冬胰岛素结合作为胰岛素运用的一部分时，甘精胰岛素的运用导致低血糖的危险下降。在非妊娠状况，甘精胰岛素的运用导致了空腹血糖水平、糖化血红蛋白和夜间低血糖的下降。因为这些类似物比较新的，没有许多关于孕期甘精胰岛素和地特胰岛素安全性的研讨被宣布。
妊娠期糖尿病何时开端药物医治
现在，妊娠期糖尿病的首要医治依然是养分咨询、饮食干涉。为了削减妊娠不良结局的危险，最佳的饮食应供给妊娠热量和养分需求而不引起餐后显着的高血糖。当低血糖指数饮食和运动疗法不能到达方针血糖水平常，可挑选口服降糖药或胰岛素操控血糖。多达 50% 的妊娠糖尿病女人将终究需求药物医治。可是，为了断定这些妊娠期糖尿病女人是否需求药物医治，有以下几个问题应该首要被处理。
1. 什么样的血糖阈值需求药物干涉？
现在，权威机构对妊娠期糖尿病患者开端药物医治的空腹血糖（FPG）阈值还没有到达一致的。即便在实践中，医师也缺少统一性。在美国产科和母胎专家查询中，Landon 等报导，11% 的参与者在空腹值为 90－104 mg/dl，54% 在空腹血糖为 105 mg/dl，23% 在阈值空腹为 110-119 mg/dl，9% 在空腹血糖水平为 120－150 mg/dl 时开端运用胰岛素。只要 22% 的受访者将 120 mg/dl 作为餐后运用胰岛素的开端阈值；剩余 78% 运用的规模从 121 到 160 mg/dl。美国国会妇产科学会（ACOG）和美国糖尿病协会（ADA ）与方针血糖阈值准南餐后 1 小时值＜140 mg/dl，餐后 2 小时血糖＜120 mg/dl。
第五届娠期糖尿病世界研讨会和北美妊娠期糖尿病研讨组引荐空腹血糖的阈值≧95 mg/dl 作为血糖的方针。可是，大多数空腹和餐后血糖阈值的运用不是依据曩昔的研讨，而最高 IV 级循证实践的临床观念。依据 Langer 等的大型前瞻性研讨标明，为了下降巨大儿、大于胎龄儿的发作率，最好运用 95 mg/dl 为阈值。
2. 在运用药物医治前应需求饮食医治多久？
大多数妊娠期糖尿病患者在妊娠中晚期被确诊出来，没有许多时刻来将血糖操控到最佳状况。药物医治失利或许会导致胎儿高胰岛素血症及相关并发症。因而，当血糖两周内不能仅通过饮食和运动疗法操控，主张患者开端药物医治。假如妊娠期糖尿病在妊娠晚期被确诊，应及早考虑药物医治。
3. 胎儿可为开端药物医治供给标志吗？
因为妊娠期糖尿病医治的首要意图是为了避免胎儿的并发症，假如胎儿的参数被用来作为药物医治开端的标志将是很有利的。尽管没有发现母体糖尿病相关并发症防备监测的优势，但 Weiss 等主张孕 29 周羊水胰岛素的运用作为胰岛素开端的标志。别的，妊娠晚期胎儿腹围的丈量（> 70－75％）也被以为是防备巨大儿，开端胰岛素医治的标志。
药物医治：选什么，给多少
1. 口服药物
胰岛素曾被以为是孕妈妈血糖操控医治的挑选，ACOG，ADA 和联邦药物办理局（FDA）也支撑这一点。可是，口服降糖药，尤其是格列本脲、二甲双胍，一般被运用并已被证明在妊娠期女人中是有用和安全的。
（1）格列本脲
Langer 等比较了格列本脲或规范胰岛素在妊娠期糖尿病医治中的有用性依据。格列本脲在操控血糖方面与胰岛素有类似的作用。两组新生儿结局包含大胎龄儿、巨大儿（＞4000 克）、低血糖、新生儿 ICU 住院和胎儿变形的发作率是类似的。并且医治组脐血胰岛素的浓度是类似的，但格列本脲在婴儿脐带血中未被监测到。这一具有里程碑含义的研讨成果也进一步被其他人证明。
Langer 等这些研讨标明，格列本脲是安全，在医治妊娠期糖尿病患者中与胰岛素相同有用。现在引荐的格列本脲的开端剂量是 2.5 或 5 mg/天或两次/天（每日最大剂量为 20 mg）。
（2）二甲双胍
二甲双胍在妊娠前期和妊娠期其他适应症（如多囊卵巢综合征女人树立正常的排卵与下降前期天然流产危险）中已被运用几十年。在新生儿低血糖、呼吸困顿、需求光疗、出生创伤，5 分钟 Apgar 评分< 7 分或早产儿方面，二甲双胍的作用与胰岛素类似。此外，与胰岛素比较，运用二甲双胍的女人在孕期体重显着削减，新生儿不太或许呈现显着的低血糖。
现在的数据显现，二甲双胍是胰岛素的一个能够承受的替代品，最有或许有用操控血糖，尤其是在正常或细微超重女人或空腹血糖轻度升高的女人中。即便后者需求胰岛素医治，二甲双胍可削减的孕妈妈体重增加的危险。现在引荐的开端剂量是 500－800 mg/天，每日最大剂量 2000－2500 mg/天（分次给药）。
2. 胰岛素
在严峻的情况下，当其他医治办法失利，应给予胰岛素以到达操控血糖，削减妊娠不良结局的危险。Langer 等剖析了 1 型和 2 型糖尿病的女人对胰岛素的需求。1 型糖尿病患者每日胰岛素需求量妊娠前期为 0.86 单位/kg/天，妊娠中期为 0.95 单位/公斤/天，妊娠晚期为 1.19 单位/公斤/天；2 型糖尿病患者孕期需求较高的胰岛素剂量（妊娠前期 0.86 单位/公斤/天；妊娠中期 1.18 单位/公斤/天；妊娠晚期 1.62 单位/公斤/天）。
尽管大多数的妊娠糖尿病研讨已在糖尿病受试者中进行的，但缺少妊娠期糖尿病患者胰岛素需求量的相关信息。一项前瞻性研讨发现，胰岛素的需求呈双相形式。第一个阶段，孕 24－30周，每周胰岛素剂量显着增加以到达操控血糖的方针。在第二阶段，孕 31－39 周，血糖操控水平坚持不变，没有必要改动胰岛素剂量。肥壮患者胰岛素的需求是 0.9 单位/kg，非肥壮患者的需求是 0.8 单位/kg。因而，为了树立大多数患者对血糖操控水平，大多数患者总胰岛素剂量规模从 40 到 90 单位（体重依靠）。因为双相形式，尽管胎儿的成长评价和血糖检测在第二阶段是重要的，可是第一阶段胰岛素剂量的增加是不能被意料的，所以需求更频频的检测。
胰岛素打针应在高血糖时运用。有些女人睡前运用 NPH 胰岛素操控（一般的开端剂量 0.2 单位/公斤体重）在进步空腹血糖水平，而其他的女人或许只需求短效胰岛素打针掩盖餐后高血糖。在这种情况下，空腹和餐后高血糖是显着的，屡次打针与中效和短效胰岛素结合医治。
每日胰岛素打针应以一个类似的形式核算，主张 1 型患者运用。胰岛素分为三个剂量：早晨和餐前食用惯例、中效胰岛素，睡前运用中效胰岛素。胰岛素处方的规范应该在上午运用 2/3 的胰岛素（2:1，中效：一般）和黄昏 1/3（1:1，惯例（晚餐）：中效（睡前））。假如通过 3 天的自我监控血糖水平缓胰岛素的全体血糖曲线未到达方针水平，胰岛素每个剂量应增加 15%－20%。该程序被全体胰岛素剂量增加 10%－15 % 替代。尔后，胰岛素剂量的改动是依据整体，餐前，餐后水平完成血糖的方针规模。
总结
依据现有的数据，为了使那些饮食和运动疗法失利的妊娠期糖尿病女人到达抱负的血糖操控水平，降糖药（尤其是格列本脲和二甲双胍） 能够用来作为妊娠期糖尿病患者的第一线医治挑选。这些药物是安全的，其效果与胰岛素医治类似。在妊娠中晚期或早晚期 GDM 患者中，医治窗的时机一般较窄。因而，关于那些妊娠期血糖操控欠安的患者，有必要亲近的血糖监测，临床医师应依据血糖监测成果调整胰岛素的运用。
