胃肠间质瘤能活多久 胃肠间质瘤的研究和治疗进展

胃肠间质瘤（GIST）是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，实质上由未分解或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组化过表达c-KIT（CD117）和CD34；归于消化道间叶性肿瘤。对放疗和化疗均不灵敏，首要依靠手术医治，术后85%的患者终究会复发、搬运，5年生存率为50%-65%。近年来的研讨发现，酪氨酸激酶与细胞信号转导直接相关，参加肿瘤成长的酪氨酸激酶有KIT、PDGF-R以及BCR-ABL交融蛋白等[1]。因为绝大多数GIST是c-kit原癌基因骤变导致KIT酪氨酸激酶继续活化，致使骤变的细胞增殖失控所构成的。针对酪氨酸激酶研发的分子靶向药物—格列卫是一个口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，正是该新式药物的呈现使得GIST的医治和预后显着改观。现就其概略和医治开展进行总述。

1.胃肠间质瘤概略

消化道间叶细胞又称间充质细胞，来源于中胚层，形状学较天真，无显着分解特征，广泛存在于消化道管壁的各层安排中，包含粘膜层、粘膜基层、肌层、浆膜层及其系膜。间叶细胞有多项分解潜能，能够进一步分解为纤维母细胞、肌纤维母细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞和滑膜细胞等。与消化道上皮性肿瘤比较，消化道间叶肿瘤占的份额很少，可是，在消化道间叶性肿瘤中，GIST占有重要的方位[2]。

虽然消化道间叶肿瘤罕见，但品种繁复，形状杂乱，曾经因为医学开展的局限性，许多稠浊有滑润肌纤维或神经束的上皮样肿瘤被误以为滑润肌瘤或神经源性肿瘤。1962年Stout报导了一组“胃的奇异型滑润肌瘤”，首要对胃的滑润肌瘤提出了疑问；1969年WHO将其归为上皮样滑润肌瘤。因为免疫组化、电镜及分子生物学的前进，1983年Mazur和Clark[3]经过对以往的消化道间叶肿瘤进行回忆性研讨，发现这组肿瘤既无滑润肌分解又无神经源性分解的抗原表达和超微结构，而是一种非定向分解的间质瘤，所以首要将其命名为“胃肠间质瘤”。在曾经确诊为胃肠道滑润肌瘤中的大多数是胃肠间质瘤。在消化道间叶肿瘤中，胃肠间质瘤多于滑润肌瘤，后者又多于雪旺细胞瘤[2，4]。

现在以为GIST起源于胃肠道的间质干细胞—Cajal细胞（Intestinal cell of Cajal, ICC），它不归于神经细胞却与神经功用密切相关，以西班牙解剖学家Santiago Ramony Cajal的姓名而命名。该细胞呈网状结构散布于胃肠道的肌层之间，是胃肠道慢波活动（根本电节律）的起搏点，类似于心脏的窦房结区的起搏细胞，调理内脏的运动，参加胃肠道的运动性疾病（如巨结肠病变和胃肠道动力妨碍）和胃肠道肿瘤的发病机制。该细胞是胃肠道中仅有表达c-KIT和CD34的细胞，而胃肠道间质瘤也一起表达上述表型[5]。

GIST的免疫表型不同于典型的滑润肌瘤和神经鞘瘤，各种肌源性或神经源性免疫符号如SMA、Desmin、NSE及S-100等表达均很低，仅30-40%表达SMA，Desmin和S-100表达均< 5%。而干细胞的特征性表达则很高，如CD34在70%-80%的GIST中呈阳性表达，c-KIT在GIST细胞中的阳性率达85%-94%，也就是说简直一切的GIST均有c-KIT表达。因而以为c-KIT是GIST的特征性符号物，比CD34更具特异性，假如将二者联合检测，并联络病理形状学即可确诊GIST [6]。

GIST占消化道恶性肿瘤的2.2%，每年发病率为2/10万，按此核算，估计我国每年的发病人数在20000-30000例之间。美国每年新发3000-6000例，均匀5000例，首要的发病人群在60-80岁，无性别差异。60-70%的GIST发生在胃部，小肠占20-30%，大肠<5%，胃肠道其它部位（食管、网膜、肠系膜）缺乏5%[6、7]。

GIST的症状与肿瘤的部位、巨细和成长方法有关。最常见的症状是腹部隐痛不适。滋润到消化腔道内表现为溃疡或出血，大约1/3的患者可呈现胃肠道出血，其它罕见症状有食欲不振、体重下降、厌恶、肠梗阻及阻塞性黄疸等。50%-70%的患者腹部可触及包块[8]。

大体标本上，胃部小的病灶表现为粘膜下、胃壁内和浆膜小结节；部分表现为胃溃疡。稍大的肿瘤可突出于胃腔内，20-30%呈现胃溃疡，胃粘膜多完好；坐落浆膜外的大肿块直接滋润胰腺或肝脏。切面质地从稍硬到柔软，伴出血时病变中心呈褐色。大肿块伴有出血性坏死和囊性改动，外周有一薄边；恶性GIST常呈囊性肿块[6]。

安排学上GIST的肿瘤细胞首要有两种形状，梭形细胞和上皮样细胞。肿瘤安排可由梭形细胞或上皮样细胞为主或由两种细胞一起组成。梭形瘤细胞呈穿插束状、栅门状、漩涡状和假菊花团样摆放；上皮样瘤细胞呈充满片状、小巢状摆放，二者可环绕血管呈簇状散布。其它还有印戒瘤细胞和核端空泡瘤细胞[9]。

GIST的安排细胞构成因肿瘤部位不同而不同。发生在胃部的GIST，70-80%由梭形细胞构成，20%-30%以上皮样细胞为主。而小肠的GIST多由梭形细胞构成，假如以上皮样细胞为主，提示为恶性或许。发生于网膜、肠系膜和食管等处的GIST，两种细胞成分均可见到。阑尾的GIST均为梭形细胞[10]。

分解程度的判别：割裂活泼是首要的规范，大于10/10HPF被以为是低分解，1-5/10HPF是高分解，介于其间的归于中分解。非整倍体DNA和增殖活泼的参数如高割裂指数、Ki67及其类似物如MIB1则提示高度潜在恶性[6]。

按Lewin等[11]的规范GIST的良恶性可分为三类：（1）恶性，安排学证明的搬运，或滋润到附近脏器；（2）潜在恶性，具有以下任一目标者：胃部肿瘤？ 5.5 cm，肠道肿瘤？4 cm；核割裂象胃部肿瘤？ 5/50 HPF，肠道肿瘤？1/50 HPF；有肿瘤坏死；核异型性显着；细胞丰厚；上皮样细胞呈巢状或腺泡状。（3）不具有上述目标者为良性。据统计，确诊时GIST中10%-30%归于恶性，潜在恶性占70%-90%。

GIST的预后依靠于肿瘤的巨细、细胞有丝割裂指数、肿瘤滋润深度和有无搬运。手术切除的5年生存率为50%-65%，在男性患者为49%，女性为74%；黑人37%，白人为66%[6]。术后85%的患者终究会复发、搬运。15%-50%患者就医时已有搬运，搬运以肝脏最常见，其次为肺、骨。已有搬运或不能手术的患者，中位生存期仅有10-20月，5年生存率<35%。

2. c-KIT与胃肠间质瘤

c-kit基因是HZ4猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，坐落人染色体4q12-13。c-kit是白色斑驳显性基因的等位基因，归于原癌基因，其产品是III型酪氨酸激酶，编码145 kD的跨膜糖蛋白—酪氨酸激酶受体[12]，后者即c-KIT受体。研讨发现简直一切的Cajal细胞都表达c-kit，黑色素细胞、生殖细胞及造血细胞也有表达[4]。

c-KIT受体散布于细胞外表，可用CD117单克隆抗体检测，结构类似于粒-巨核细胞集落影响因子（GM-CSF）和血小板源成长因子受体（PDGF-R），是干细胞因子（Stem cell factor，SCF）受体。SCF含有979个氨基酸，其间细胞外是配体结合区，由518个氨基酸构成，巨细为74 kD；细胞内为70 kD的酪氨酸激酶功用区，含有461个氨基酸。

正常情况下c-KIT的活化需求SCF参加，c-KIT与其配体SCF结合后，诱导其胞外区的构象发生变化，使受体在细胞膜上搬迁、集合，构成二聚体，使得酪氨酸激酶磷酸化。这些磷酸化的酪氨酸位点为胞内底物供给辨认、锚靠和结合的部位，使这些底物进一步顺次磷酸化，这些效应分子的磷酸化促发细胞间信号的瀑布级链反应，调控c-KIT的下流底物，包含MAPK和磷酸肌醇-3激酶（PI3-K）等多条信号传导通路，终究活化胞浆内的转录因子，然后调理基因表达、操控细胞成长、增殖和分解。c-kit基因的骤变影响肿瘤细胞的继续增殖和抗凋亡信号的失控，有利于肿瘤的恶性克隆[13]。

GIST不管良性或恶性常可见到14、22号染色体的丢掉。1p和15号染色体的丢掉不常见，在恶性的胃肠间质瘤中常见到3q、8q、5p和Xp的取得或高水平表达[6]。

研讨标明，GIST的c-kit基因骤变率>85%[14] ，骤变首要见于恶性GIST。c-kit骤变有多种形式，常见的有3-21碱基对丢掉、点骤变，偶见刺进性骤变。骤变能够发生在胞外区（外显子9骤变约5%-10%）、激酶区（外显子13骤变约5%；外显子17骤变占5%），胞膜区的外显子11大约57%-71%骤变，常见于恶性的GIST，且预后更差。别的还有报导外显子14和15骤变的 [15]。Hirota等[16]报导GIST这些外显子骤变时无需SCF配体参加，也能活化酪氨酸激酶，继续激活酪氨酸激酶信号通路，导致肿瘤细胞不断增殖。