急性髓细胞白血病（AML）是一种首要发作在年纪较大患者的疾病，关于这类患者，最佳的医治手法现在仍不清晰。因为存在医治耐药、医治毒副作用大以及医治相关逝世率高级方面的忧虑，许多晚年及身体状况欠安的患者多并不承受 AML 相关医治。
依据显现，假如在一个专业的肿瘤中心，若这类患者均能从 AML 医治中获益，其耐受强有力化疗的健康状况，可经过多参数东西来进行相对精确的点评，其可作为点评患者承受强化或非强化医治的根底。
美国西雅图 Fred Hutchinson 癌症研讨中心 Walter 教授对晚年 AML 的医治进行总述，成果宣布在最新一期的 Leukemia 杂志上。本文对支撑晚年 AML 患者应予活跃医治的相关研讨进行总述，一起对定量点评 TRM 危险的办法，以及医治失利后应予何种规范医治进行讨论。
有用 AML 医治的价值
美国及欧洲的研讨数据支撑对大都年纪达 80 岁的 AML 患者予强化化疗。瑞典研讨数据显现，不管年纪巨细，AML 患者均应承受诱导缓解医治，其前期逝世率较低；即使对患者体能状况进行分层，评分高的患者承受强化化疗仍可以延伸生计期。
美国的研讨数据与之相相似，其显现除了年纪超越 80 岁及具有很多合并症的患者，在初诊后 1 月内给予医治，相同具有较低的前期逝世率，此外关于高达 80 岁的晚年患者，医治后整体生计能显着改进。
虽然各个研讨均标明对大都晚年患者运用强化化疗具有优势，但对挑选何种切当的计划及个别化的剂量减低常并不清晰，而且因为非随机分配导致的各个研讨具有较大的差错，使得咱们关于相关成果的了解应愈加慎重。
此外，化疗获益不能同随同的支撑医治相别离，支撑医治的差异或许是各研讨成果不一致的原因之一。虽然运用随机实验来验证这种假设是不可行的，可是调查发现，在专业的肿瘤中心承受化疗的患者，即使是对患者年纪、合并症及承受化疗等要素进行校对后，其短期及长时刻预后均显着改进，这也提示了支撑医治的重要性。
文献已充沛标明晰 AML 医治反响的价值。研讨发现，急性白血病予以诱导化疗后，若患者短时刻内到达血液学反响，则其整体生计期更长。这种改进简直全因为在医治反响上所花时刻，医治有用者的生计期更长是因为医治反响而非较好的预后。
咱们最近研讨证真实初诊时给予强化化疗到达反响的患者具有更好的预后，到达彻底缓解的患者具有最长的生计期，关于到达彻底缓解但血小板未彻底康复的患者较耐药患者的生计期更长。假如从未达过彻底缓解，确诊后生计期超越 3 年的患者则极为罕见。
NCRI/MRC 临床实验显现了非强化化疗的价值，研讨将年纪超越 65 岁、不适宜化疗的 AML 患者随机分组，别离给予小剂量阿糖胞苷或支撑医治（必要时运用羟基脲），阿糖胞苷组具有更好的 CR 率及更长的生计期，但两组毒副作用及支撑医治的需求并无显着不同。
点评医治毒性及成功率
上述数据均标明对晚年 AML 医治起反响是对其有利的，但关于哪些患者需求强化化疗、以及哪类患者需非强化化疗仍较含糊，现在有三项被广泛引证的研讨成果显现了其不断定性。
EORTC 将 60 例年纪 ≥ 65 岁的患者随机分为强化化疗组及支撑医治组，后者仅在必要时运用羟基脲及小剂量阿糖胞苷，研讨发现，强化化疗组具有更高的彻底缓解率及整体生计率，可是两组患者住院时刻相相似。
ECOG 一项归入 45 例年纪 ≥ 70 岁晚年患者的随机实验成果显现，小剂量柔红霉素、阿糖胞苷及 6 -巯基嘌呤医治组，在诱导医治的 60 天内，较规范剂量组具有相似的缓解率，但具有更好的生计及日子质量。
法国一项归入 87 例年纪 ≥ 65 岁 AML 患者的随机实验显现，虽然强化化疗具有更高的缓解率，可是因为其缓解的持续时刻不足以补偿添加的前期逝世率，故两者的生计相相似；此外低剂量化疗需求更少的支撑医治及住院时刻。
上述实验成果显现了医治获益及医治毒性之间存在着奇妙的平衡，随机实验规划者企图讨论关于晚年患者，强化或非强化化疗的临床价值，可是其常很难完成。譬如说，虽然 NCRI/MRC AML 14 实验规划用于比较强化或非强化化疗，但 1400 例招募的患者中仅 8 例参加了随机分组。
此外，随机实验想象一切患者均从特定的医治中得到了相同的获益及危险，可是不同患者的 TRM 及医治有用率具有显着的不同。
健康点评及强化化疗
多个要素同 TRM 相关，包含年纪及其它协变量，这些要素也成为点评患者强化化疗 TRM 危险积分体系的根底。虽然各个积分体系详细有所不同，但均标明，在对患者健康状况是否适宜强化化疗做点评时，不因根据年纪等单个要素，而需求归纳多个要素，以进步猜测的精确性。
最近研讨显现，关于晚年 AML 患者进行归纳点评，其对 TRM 具有独立猜测作用。结合其它要素，可以进步咱们猜测过度毒性的才干。因而虽然在曩昔 20 多年里，疾病的医治计划相对未发作改动，可是强化诱导化疗后的前期逝世率却显着下降。
虽然其不只针对晚年患者，但这些数据均主张，跟着支撑医治的改进，强化化疗较曾经更为安全。因而，TRM 积分体系需求进行定时的从头点评及规范化。
量化规范医治的获益
跟着支撑医治的改进，诱导医治的原发失利或短期缓解后的疾病复发，现已成为危及 AML 患者，乃至晚年 AML 患者生命的首要原因。
尤为重要的是，咱们要经过 P 值定量得来的猜测值来差异其相关性，其首要经过作业特征曲线下面的面积定量得出。猜测值与患者的诊治密切相关，但其或许较咱们一般知道的一些要素愈加约束。
咱们最近对超越 4500 例初诊成人 AML 患者数据进行剖析提取，以点评运用多参数模型对医治耐药的点评才干。因为耐药较 TRM 更为杂乱，耐药模型的操作特征曲线底部面积较 TRM 模型显着下降。研讨发现其猜测 CR 的才干较为一般。最近 Krug 等的研讨发现，模型的操作特征曲线底部面积为 0.68-0.72，成果与其相一致。
假如归入其它的医治前数据（如：杂乱遗传学及分子学剖析、AML 细胞的功用性信号通路），或医治后数据（如：前期疾病铲除、细小残留病点评），其猜测精确性可得以进步。
操作特征曲线较低的底部面积，也提示咱们在对 AML 规范计划医治后的耐药点评方面需愈加慎重，防止过度进步咱们的猜测才干，关于大都病例，其常是不断定的。
平衡根据个别特定医治危险及获益
精确猜测晚年 AML 患者在规范医治后的 TRM 及医治作用的才干，可使得咱们能权衡强化医治或许的 TRM 及获益后，做出具有先见的医治决议，并运用恰当的医治计划。
或许的决议计划进程包含：低 TRM 及医治耐药或许的患者适宜运用规范强度的计划；低 TRM 或许及高医治耐药或许的患者，适宜研讨性的强化医治计划；高 TRM 或许及低医治耐药或许的患者，适宜减低强度的规范计划；TRM 及医治耐药或许性均较高的患者，适宜研讨性的减低强度计划。
点评 TRM 及医治耐药的或许性凹凸的切当规范，是根据特定个别及临床实验中这些临床结局的适宜水平。譬如说，高 TRM 危险更适宜于具有较好细胞遗传学反常或正常核型，而非挨近年纪具有重度危险的 AML 患者。
规范医治或研讨性医治的挑选
虽然现在可以运用的 TRM 猜测东西需求改进，但其足以对医治强度做出医治决议。这也遗留了一个根本的问题，即应该给予规范的医治，抑或研讨性医治。因为研讨性医治的成果具有固有的未知性，医治决议需求根据规范医治的可猜测成果之上。
规范强度及非规范强度的医治计划
1. 体健、初诊的晚年 AML 患者的规范医治办法
40 余年来，3+7 计划（3 天蒽环类抗生素或米托蒽醌，联合 7 天阿糖胞苷）成为年青患者主导的诱导缓解计划。虽然该计划在晚年患者中的作用较年青患者差，但其可做为低 TRM 晚年患者的规范医治计划，低、中危患者较高危患者可以从中得到更好的临床获益。
最近数据标明，关于部分患者，可以经过添加蒽环类药物的剂量、加用吉妥单抗、或包含大剂量阿糖胞苷的化疗计划，来进步作用。可是，大都的缓解时刻仍小于 6-12 个月。
不同于年青患者，其缓解后的医治价值仍不断定，而且缓解后医治仍未得到广泛的承受。研讨显现，予以重复的低中剂量阿糖胞苷具有较弱的临床作用，其或许会进步无病生计，却不能改进整体生计。
可是进步阿糖胞苷的剂量、添加缓解后的化疗循环数、或加用细胞毒药物联合阿糖胞苷，并未显着进步生计，却常添加了医治毒性。其或许反映可作用及毒性之间的平衡，重复不同剂量的动态化疗，或许等价乃至优于强化的稳固化疗。
减低强度或非清髓性预处理计划，现已将适宜异基因干细胞移植的患者年纪进步至 70-75 岁乃至更高。
好像诱导化疗，用于挑选造血干细胞移植后不太或许引起 TRM 的患者，除了考虑到年纪外，还需考虑合并症等其它危险要素。可是最近根据人口的数据标明，仅有约 2-3% 的年纪在 65–74 岁之间的晚年 AML 患者承受异基因干细胞移植。
考虑到干细胞移植患者具有高度挑选性的特征，干细胞移植较传统的缓解后化疗的价值难以断定。关于这些经过高度挑选的患者，经过承受不同干细胞来历的同种异体移植术，可获得长时刻缓解，而年纪自身对移植成果没有任何影响。
一项马尔可夫决议计划剖析发现，中高危的晚年 AML 患者在干细胞移植后的生计期更长，可是在校对日子质量后，这种获益变得不太显着。
CIBMTR 及 CALGB 的研讨数据标明，年纪在 60–70 岁之间的患者，减低强度干细胞移植较传统化疗，具有更低的复发危险及更长的无复发作存，可是移植患者具有更多的 TRM，这也使得两者的整体生计的差异并不显着，也再次着重坚持这类患者疾病操控及 TRM 之间的的平衡。
2. 身体状况欠安的初诊晚年 AML 患者的规范医治计划
多年来，低剂量阿糖胞苷做为晚年、尤其是身体状况欠安的初诊晚年 AML 患者的规范非毒性化疗计划。虽然计算学剖析发现其较单纯支撑医治及羟基脲医治作用更佳，可是 CR 率及生计率仍较低，且不太适宜于具有不良预后的患者。
现在在美国，DNA 甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷或地西他滨常用于晚年患者，乃至是身体健康的晚年 AML 患者。
一项归入 113 例且骨髓原始细胞在 20-30% 之间的 AML 患者，随机分为阿扎胞苷组（75 mg/m2×7d，每 4 周 1 次）及传统医治组（包含：单纯支撑医治、低剂量阿糖胞苷或激烈化疗），虽然归入强化化疗组的病例数太小，但研讨发现，阿扎胞苷组较传统医治组具有更长的中位生计期及更短的住院时刻。
此外，一项归入 485 例骨髓原始细胞＞20% 的 AML 患者研讨，得出相似的研讨定论。研讨将患者随机分为地西他滨组（20 mg/m2×5d，每 4 周 1 次），支撑医治组或低剂量阿糖胞苷组，研讨发现地西他滨组具有更长的中位生计期。关于长阶段的地西他滨医治是否具有更好的危险获益比，现在正在进行进一步研讨。
因为别的有两项用于比较传统医治机阿扎胞苷或地西他滨的研讨发现，传统医治组的中位生计期更长，因而遍及上述研讨成果受到约束，这或许与各个研讨的差错及阿扎胞苷组未归入骨髓原始细胞＞30% 的患者有关。
虽然一切危险度的患者均能对阿扎胞苷及地西他滨医治起反响，但在临床实践中，现在仍没有一项被验证的医治前特征，可以用于猜测哪类患者更或许从这些药物医治中得到临床获益。
3. 复发/难治患者的医治战略
虽然多个研讨针对复发难治性晚年 AML 患者，但规范的医治计划仍未断定。很难从相关的研讨中得出定论的重要原因是，这类研讨的样本量较小，且常常是未加约束的单臂研讨，因而，现在尚不清楚其是否较传统医治作用更佳。
临床实验及新药医治
晚年 AML 患者的医治发展需求进行与实践相关的临床实验，其需无挑选偏移，且能与现在规范医治相比较。
考虑到这些要求，不难看出对这类患者人群进行药物点评具有必定的难度，最或许的危险是挑选偏移。入组临床实验的 AML 患者常具有更好的身体状况及器官功用，且具有更好的疾病特征。这些常见的实验归入规范会挑选一些具有更好生计预期的患者，而非其他同龄但预后欠安的患者。
另一个应战是挑选对照组，现在大都 AML 临床实验并未归入对照组或运用既往的患者作为对照。跟着 TRM 的减低，也使得既往的对照成果，并不等同于一起期的患者承受既往的医治，不具有代表性。
虽然在一些病例中存在伦理学问题，但至少需咱们可以精确猜测成果时，对照组理论上需一起分配到规范医治组中。
生物学异质性构成第三个应战，杰出一般的成果会导致对不同人群成果不一致的忽视，得到一种药物有用抑或无效这种整体性的定论，只是反映有利或无益的患者医治成果。跟着医治日益的个别化，这种异质性会得到扩大，也需求咱们的临床实验无限期延伸。
临床实验中至关重要的是挑选实验结尾，大都二期临床实验运用 CR 率作为首要结尾，以为其与生计严密相关。虽然 CR 自身及关于预示长时刻生计均具有共同的价值，一些研讨性医治虽然显着添加 CR 率，但并不必定延伸生计期，这或许是因为不少患者很快复发并被给予抢救医治。
愈加严厉界说 CR（如无细小残留病的 CR），或许会使得其愈加与结尾相关，可是无病生计（EFS）及无复发作存（RFS）或许愈加可取，因为 EFS 及 RFS 不受随后抢救医治的影响，而且其得到的时刻较 OS 更短，也缩短了研讨的持续时刻。
这些生计结尾作为归纳性的结尾都具有潜在的缺点，即受非肿瘤相关的竞争性事情的影响，如合并症逝世等。跟着愈加有用医治办法的呈现，其或许与这些医治结尾更为相关。
现在对日子质量这个结尾值均被忽视，其对 AML 患者具有很大程度上的影响，其或许同预期生命相同，是咱们最需求考虑到的。因为缺少点评 AML 患者日子质量的特异性验证办法及办法学约束性，阻碍了这种结尾的临床运用。
因为集中于单个临床结局忽视了医疗实践的杂乱性，故在点评时需正规监测及计算性剖析多个临床结局，假如没有一项结局得以改进，需及早停止临床实验。
考虑到医治作用及医治相关毒性之间的平衡，监测多个结尾关于晚年体弱的成年 AML 患者是较为抱负的。
除了对发展期 AML 患者新药医治需进行点评，相同需对缓解期进行点评。后者不只具有较低的疾病负荷，相同标明至少对化疗具有必定的敏感性。
最终需求考虑的问题是，直至以为患者耐药前，需给予多少阶段的化疗。关于 3+7 计划，需 2 个及 2 个以上。关于新药，需多少个阶段的化疗才干点评耐药仍不是很清楚，需防止过早的点评，相同需防止过迟的点评药物医治失利，以不阻碍其它新药医治的临床实验。
新药及药物联合计划现在以空前的速度呈现，考虑到传统药物开发进程中所需的时刻及花费，其常存在问题。一些办法可使得这个进程愈加有用，包含：随机 2 期临床实验，或在相对少量的患者中选取药物进行 3 期临床实验。
总结
晚年 AML 患者的医治成果显着是不能令人满意的，现在的数据主张，一切的晚年患者实际上均需考虑特定的化疗，而且最好在特定的肿瘤中心。
身体健康的患者需进行多参数点评，点评或许的 TRM，并根据可承受的毒性危险进行强化或非强化医治。
虽然在特定的情况下中运用规范计划医治或许是适宜的，但直到点评个别医治成功的精确性改进，一切的患者均应考虑参加随机对照临床实验。假如运用规范的反响规范，临床实验成果间的彼此比较会变得更为便利。
