隐球菌感染是人类最常见的侵入性真菌性疾病之一，在沙哈拉以南的非洲区域，每年约有100万患者，并约有65000人因而而逝世。在超越30余种的隐球菌菌种中，新式隐球菌和隐球菌是仅有两种常见的致病菌，因为它们能在37度时存活，并有其他的毒力因子，比方发生黑色素和维护性荚膜。
既往已有文献对新式隐球菌感染的流行病学和临床特征进行了描绘，该病在全球规模内发生，首要影响HIV/AIDS患者或其他免疫缺点性疾病患者，虽然其他类型感染也首要累及免疫功用不全的患者。而由隐球菌所构成的感染的流行病学和临床特征相对研讨较少。隐球菌是一种喜爱成长在周围有不同树木的泥土环境中的菌种。与新式隐球菌相似，其也可导致人类肺部和中枢神经体系疾病。
初次发现隐球菌作为一种病原体是在1896年，在一位病理学家报导的腰部肿瘤患者中发现。回忆历史，大部分隐球菌感染的患者是在热带和亚热带区域，但现在以为它是一种全球性的真菌性致病原。文献报导，隐球菌性脑膜炎首要发生在其他方面正常，但免疫功用不全的患者中。
但是，近期来自美国的研讨报导显现有些患者与免疫抑制剂的运用相关。隐球菌感染可导致严峻的中枢神经体系（CNS）体现，包含脑膜炎、脑炎以及更常见的脑膜脑炎。这些体现或许导致过多的神经体系合并症，而且导致与之相关的颅内压升高。
既往以为隐球菌是新式隐球菌的一个亚型（B和C亚型），但现在以为它是一个独立的菌种。该菌种分为4种一起的分子型（VGI-IV）。在澳大利亚首要以I和II型为主，在南美以II和III型为主。在美国，以加利福尼亚南部和夏威夷病例居多。从这些区域的人和动物体内别离的菌种剖析显现与其他亚热带区域相似，首要以I型和III型为主。
2004年，北美太平洋西北区域呈现了一次感染迸发，以VGII型为主，包含加拿大区域呈现VGIIa和VGIIb型，美国呈现VGIIc型，这些初次在温哥华岛别离出的菌种现已蔓延至加拿大以及美国西北州。这次感染中的许多患者是以呼吸道症状为主，首要发生在免疫功用不全的人群中。
此外，自2009年以来，在美国其他区域现已呈现过25例隐球菌感染患者（非迸发性）。最常见的分子型为VGI或VGIII型。咱们大部分有关隐球菌感染的常识都来自于在HIV感染患者中新式隐球菌感染的研讨。
咱们现在现已知道到了因为隐球菌感染所构成的的CNS疾病的一些一起特征。本文展现了这样的一例患者，而且一起回忆了因为隐球菌感染所构成的的脑膜脑炎最佳内科医治的文献。
病例报导
患者女人，18岁，主因严峻头痛、认识状况改动及新发癫痫1周于当地医院就诊。患者为学生，既往体健，无复发性感染病史、外地旅行史。在入院前未服用过任何药物。其爸爸妈妈及姐妹均体健。
入院时患者头颅CT平扫显现无显着反常。因为患者连续发热、头痛，对其进行了腰穿查看。患者脑脊液查看显现：出芽性真菌感染，并伴有细胞数添加，拟诊为真菌性脑膜炎，并转诊至上级医院进一步诊治。
患者入院时伴有全身广泛性强直阵挛发生，神志昏迷，无法供给任何病史，血压为130/77mmHg，脉息为106次/分，呼吸频率为18次/分，体温为37℃。颈软，无脑膜影响征。患者全身皮肤无破损或皮疹。痛苦影响可睁眼，双侧瞳孔等大等圆，双侧动眼和角膜反射对称，双旁边面纹对称。双侧肌张力正常，对痛苦影响有回缩反响。心肺腹查体正常。
患者转入ICU医治。因为患者呈现进行性神经体系症状恶化而行气管插管辅佐呼吸，并再次进行腰穿查看，腰穿压力>60cmH2O，给予脑脊液引流，并放置引流管进行继续性压力监测。脑脊液剖析显现葡萄糖为3.22 mmol/L，蛋白质 2.43 g/L，每个视界内 860个白细胞 (61%为单核细胞)。酶联免疫剖析显现隐球菌抗原滴度为1：512。
选用规范真菌培育基培育别离出隐球菌，而血尿培育显现无真菌成长。针对HIV的ELISA剖析为阴性，胸片无反常。当即给予两性霉素B(5 mg/kg)和氟胞嘧啶医治。头颅MRI查看示在双侧基底节和尾状核头可见非强化性囊性肿块，与胶状假性囊肿体现一起（图1）。
图1. 核磁T2像显现双侧基底节区高信号
虽然患者采取了活跃的重症监护医治，但是仍是在入院48小时后逝世。身后尸检显现双侧大脑半球不对称，呈现中线从左到右的偏倚，伴有脑膜增厚、脑干和小脑下沉提示小脑扁桃体疝的痕迹（图2）。微观尸检显现双侧基底节很多假性囊肿，伴有很多隐球菌成长（图3）。
图2. 尸检脑切片显现双侧基底节区假性囊肿
图3. 脑本质微观镜检显现假性囊肿
在隐球菌滋润性成长的脑区（丘脑、脑室周围白质、中脑、小脑）等可见局灶性炎症、水肿和出血，这些区域被界说为小的隐球菌瘤，有些患者中还呈现了交融性隐球菌瘤（在脑本质内呈现了隐球菌成长，而且与水肿和炎症相关）。由此可见，经过病理学证明的病灶数量和散布都被大大轻视了。
本例患者初始的医治计划相似于不伴有HIV感染的新式隐球菌感染的医治，依据攻略引荐，选用了两性霉素B和氟胞嘧啶医治，一起选用腰穿置管引流降颅压以及监测，当其症状恶化时，又加用了4mg地塞米松医治。在这时，依据患者发展性病程以及MRI体现，咱们估测患者或许是隐球菌脑膜脑炎。在患者死前进行的血流查看显现大脑半球和间脑血供削减。3天后，脑脊液培育证明为隐球菌感染（图4）。
图4. 培育别离出隐球菌
文献回忆及评论
隐球菌脑膜脑炎是隐球菌感染构成的最严峻的临床体现。咱们估测在本例患者中，隐球菌VGIII分子型所构成的的中枢神经体系感染导致了严峻的炎症反响。病理学查看显现严峻的脑膜脑炎、脑膜增厚、脑本质内隐球菌滋润以及相关的炎症和水肿等依据证明了咱们的估测，这些体现与HIV患者中尸检陈述的体现也是一起的。
脑脊液中隐球菌抗原滴度升高、脑脊液培育阳性、细胞数添加是高真菌担负和严峻感染的标志。咱们估测本例患者颅内压升高是因为脑安排体积添加和脑脊液容量添加两种原因一起所构成的，前者是脑本质炎症和间质水肿（由尸检证明）的结果，后者或许是由流出阻力添加所构成的。而脑脊液流出阻力是因为在蛛网膜颗粒处呈现酵母和荚膜多糖，影响了脑脊液吸收回流。在腰穿后呈现的脑疝征象是代偿性机制。
因而，本例患者进行性神经体系症状恶化以及腰穿的时刻提示不太考虑因为脑脊液引流导致的医源性脑疝综合征。只要少量尸检陈述评价了与CNS隐球菌感染相关的脑疝综合征。
虽然正在进行中的一些研讨对人体隐球菌感染的流行病学，发生机制以及临床体现等均进行了论述，但是来自动物模型和临床陈述的依据标明感染的易理性以及临床表达是依据宿主、感染病灶、菌株以及散发性、流行性或是迸发性等状况不同而有所不同（见下表）。
隐球菌感染可发生于免疫功用受损以及免疫功用正常的人群中，可一起呈现肺部和中枢神经体系感染。感染的高危人群包含HIV/AIDS，特发性CD4+淋巴细胞削减，缓慢肺部疾病患者以及与糖尿病或缓慢肾脏病相关的免疫抑制剂运用者。
依据标明在某些状况下，并依据宿首要素和菌株的不同，与新式隐球菌比较，隐球菌往往会发生更严峻的中枢神经体系体现。来自澳大利亚和巴布亚新几内亚陈述初次标明因为隐球菌感染所构成的的严峻神经体系炎症、高颅压、隐球菌瘤等CNS症状，预后很差。
在曩昔的几年间，也有研讨标明，在没有HIV感染和免疫功用正常的患者中，个别对隐球菌的免疫反响会体现出更为严峻的CNS症状，并伴有免疫重建炎症综合征（IRIS）样反响或许无菌性蛛网膜炎。
在由隐球菌感染所构成的的谱系疾病中，分子型和菌株类型或许十分重要。如澳大利亚，巴布亚新几内亚和哥伦比亚报导的那样，隐球菌VGI,VGII分子型以及非迸发性VGII亚型一般可呈现严峻的脑膜脑炎。相似地，来自美国大部涣散发性病例陈述一般是因为VGI或VGIII分子型所构成的，也体现为严峻的脑膜脑炎。但是，在美国太平洋西北区域和英国哥伦比亚区域，加拿大等，一般是因为VGIIa分子型所构成的，首要体现为肺部症状。
中枢神经体系疾病的发病机制
大多数关于隐球菌病发病机制的了解都是来自于新式隐球菌的研讨。当吸入隐球菌的孢子后就会发生肺部感染。一旦进入肺部，酵母能够到达血液并进入中枢神经体系，经过细胞内搬迁穿过血脑屏障的微血管内皮细胞进入脑脊液内。穿越血脑屏障的其他机制还包含一个所谓的“特洛伊木马”机制，即经过藏匿在单核细胞内或许选用细胞旁搬迁途径穿过内皮细胞。
已提出了三种假说来解说真菌与神经的亲和性。首要，坐落基底神经节的神经基质被以为可促进隐球菌的成长和生计。中枢神经体系，特别是血管周围空隙(Virchow-Robin空间)或许是隐球菌成长的培育基。
本例患者显现存在脑本质内周围血管空隙内隐球菌感染的依据，这部分脑本质是由大脑中动脉豆纹动脉深穿支所分配。在其他的血管周围空隙中也发现了感染的进一步征象，包含丘脑、脑室周围白质、小脑和中脑（图2）。
其次，好像存在特异性神经元受体或许招引这种真菌性病原体到CNS内。最终，一旦进入CNS中，隐球菌运用神经递质如多巴胺或肾上腺素作为成长的基质，这两种神经递质可辅佐黑色素的构成，黑色素可增强细胞免于氧化应激和吞噬效果的危害，发挥维护效果。
隐球菌感染导致颅高压的切当机制有待说明。脑脊液的循环是一个动态的进程，脑脊液的调理在脑代谢进程中发挥效果。在惯例的条件下，脑脊液以20ml/h的速率在蛛网膜头绪丛中发生，总容积大约为125–150 mL，20%坐落脑室体系内，其他在颅内和脊髓蛛网膜下腔内循环。大部分CSF首要在颅内静脉窦内经过蛛网膜绒毛进行吸收，其他经过脊神经和颅神经鞘进行吸收。
Monro-Kellie假说以为，颅内的组成成分大脑、CSF或血管内血液这三者其中之一假如扩张，是以其他成分体积削减为价值的。跟着脑脊液在蛛网膜下腔内集合，这种代偿性的机制耗竭，脑血管被紧缩，脑血流量下降。
当颅内压到达50-60mmHg时，脑内动脉受压，导致全脑脑缺血症状，或许导致脑逝世。因为头盖骨是固定的穹窿样结构，脑安排容量的添加会诱导脑疝的发生，导致大脑疝和扁桃体疝，正如本例患者中发生的那样。
CSF铲除率下降是中枢神经体系隐球菌病的一个中心方面。来自1968年的一份陈述中描绘了一例长时间隐球菌脑膜炎患者，与对照者比较，颅内压显着添加。随后许多陈述都着重CSF的集合和颅内压添加是脑脊液流出道呈现真菌性或荚膜梗阻之后继发性的结果。隐球菌多糖分子量很高(规模为2×10⁷- 2×10⁸Da)，能够经过大脑敏捷传达，在大鼠内进行的植入试验证明了这一点。
此外，动物模型显现运用提纯的隐球菌多糖进行脑室内打针会引起间质水肿。这种水肿或许不像其他疾病中那样是可视性的，这是因为一起呈现显着的CSF集合。因而，脑本质被很多隐球菌多糖所掩盖会导致一种所谓的“冰冻大脑”，使其习惯性下降，导致脑室不能够习惯不被吸收的额定的CSF发生。
这一进程能够用于解说在某些新式隐球菌或隐球菌感染患者中没有显着的脑室扩展，虽然存在显着的颅高压。别的一种对此进程的解说是，考虑隐球菌CNS感染为亚急性临床病程，很多的真菌及其多糖在CNS内的散布使得脑室、蛛网膜下腔以及脑本质内间质腔隙内能够逐步树立压力平衡。
进行脑室腹腔分流术后脑室内压力没有下降，进一步证明了这种或许的机制。考虑到脑脊液能够经过Virchow-Robin血管周围空隙在脑本质间质性液体内自在活动，咱们进一步估测呈现隐球菌，粘蛋白样物质以及荚膜多糖堆积或许促进这种压力平衡。
从这个意义上说，与隐球菌感染相关的脑水肿首要是间质内的，是因为脑脊液流出削减所构成的；而在急性细菌性脑膜炎中导致脑容积添加的脑水肿包含间质性水肿（因为脑膜炎导致流出削减）以及血管源性水肿（由多核细胞滋润导致的血脑屏障损坏）。脑安排内荚膜隐球菌多糖抗原的很多堆积或许导致在足量抗真菌医治后的数月或数年之后CSF内仍有继续性抗原发生。
针对隐球菌感染所构成的的颅高压医治的攻略关于有/无HIV感染、肺部或CNS感染的医治办法进行了清晰的区别。虽然既往的医治攻略缺少针对严峻隐球菌脑膜炎的特异性引荐，最近的研讨和临床经历标明需求考虑对CNS感染性并发症进行更为活跃的医治，包含医治颅高压以及在某些患者中前期运用地塞米松。
颅高压的呈现与较差的临床预后相关，但这一般是隐球菌疾病中一个潜在可治性的并发症。因而，防备因为颅高压导致的继发性脑危害是隐球菌性脑膜炎医治进程中的要害，需求在抗真菌医治基础上联合运用一系列腰穿医治。
现在引荐每日进行腰穿以缓解颅高压的症状，症状（如头痛、癫痫、认知功用改进或许其他局灶性体征的改进）安稳继续超越2天。假如颅内压继续升高，现在引荐进行为皮腰穿置管引流或许脑室腹腔分流术。
咱们的经历是在严峻的隐球菌脑膜脑炎患者中应该进行脑室切开术，以便使得更多的脑脊液能够经过每日腰穿安全地流出。在无法操控的颅内高压的患者中，应该考虑进行脑室腹腔分流术，即使是在脑室体积正常的状况下。
在新式隐球菌感染并呈现疑似IRIS的患者中，类固醇医治或许是抗真菌医治的一个重要的辅佐医治手法，虽然随机化临床研讨并没有证明这种医治办法的获益。估测地塞米松可抑制隐球菌诱导的血管内皮成长因子A排泄，后者会导致血脑屏障的损坏。
因而，地塞米松能够削减隐球菌导致的脑膜炎症，削减在IRIS发生进程中无菌性蛛网膜炎。一项针对16例CNS隐球菌感染的患者的回忆性研讨标明，那些承受了类固醇医治的患者视力丧失和失明的份额削减，3例患者中视力有改进。其他的研讨报导承受地塞米松医治的严峻脑膜脑炎患者有显着的临床改进。
但是，本例患者在咱们开始运用地塞米松时神经体系症状正处于进行性恶化，这个干涉机遇或许太晚，而不足以到达显着的获益。因而，虽然需求更多的临床研讨来界说最优化医治攻略，但咱们主张：依据现有的文献，由隐球菌感染所构成的的颅高压患者能够考虑选用类固醇医治，尤其是在严峻的脑膜脑炎患者以及继续性临床症状恶化的患者中，即使是真菌感染担负的参数有所改进（抗原滴度和脑脊液无菌性）。
抗真菌医治
由隐球菌导致的CNS感染的细菌操控需求长时间的两性霉素B医治（外加氟胞嘧啶）。一项近期来自澳大利亚的研讨陈述标明预后改进的患者与6周的两性霉素B和氟胞嘧啶医治相关（表）。最近的流行病学研讨显现，某些隐球菌种，特别是VGII分子型，关于氟胞嘧啶敏理性较低，关于伏立康唑和泊沙康唑继续易感。
虽然没有研讨数据显现较低的伏立康唑敏理性与临床预后之间的相关性，但咱们的经历标明其他唑类在医治的继续期时，相对活性改进；在此期间，患者在完结两性霉素B诱导期医治后，再进行口服唑类医治，周期为数周到数月（平均为6周）。因而，需求进一步研讨前瞻性评价氟胞嘧啶在最小抑菌浓度水平医治隐球菌感染的效果。
定论
本文展现了一例由隐球菌导致的感染，最终患者预后欠安。当等候更进一步研讨以辅导隐球菌脑膜脑炎的最佳医治时，主张可考虑选用活跃的脑脊液引流来医治颅高压，在疾病的前期行为皮腰穿引流或脑室切开术，有些患者还需行脑室腹腔分流术。
另一重要办法是联合运用地塞米松医治以削减或调理有害性炎症反响，虽然咱们缺少切当的临床依据证明或界说最佳药物的运用、剂量以及机遇。最终，需求延伸两性霉素B和氟胞嘧啶的运用时刻。虽然缺少随机临床研讨，不断添加的临床经历以及流行病学和微生物学数据均支撑在医治继续期选用广谱唑类医治。
