澳大利亚纽卡斯尔大学临床毒理学的 Ryan 博士等人就加巴喷丁在缓慢咳嗽患者中的运用进行了总述，文章宣布在近期出书的 Expert Opin Pharmacother 上。
概述
流行病学研讨显现，咳嗽是一种常见缓慢病，患病率与哮喘相似。缓慢咳嗽（CC）患者常因咳嗽拖延难愈而重复至医院就诊，但咳嗽的医治计划有限，会对患者的日子质量形成严峻的影响。
咳嗽反射高反响性是由于痛觉感受器瞬时受体电位（TRP）上调所形成的。在气管、支气管、肺泡和喉部气管纤维中均存在瞬时受体电位香草酸亚型 1（TRPV1）。
一直以来，研讨人员都以为，缓慢咳嗽反响性增高往往与呼吸道嗜酸性粒细胞炎症、胃食管反流病（GERD）、上气道高反响性，运用 ACEI 类药物、吸烟、COPD 或胸部 CT 上显着病变亲近相关。可是，最近有越来越多研讨指出，缓慢咳嗽反响性增高也与迷走神经喉支感觉妨碍有关。
1. CC 与感觉神经病变的相关
痛苦和咳嗽的传导通路十分相似。肺或食管炎症会导致中枢敏感染及咽喉部影响感的发作。食管（或肺部）感受器 C 纤维结尾承受影响后，脑干神经递质和神经肽开释，导致咳嗽反射通路中枢敏感染的发作。CC 患者往往有咳嗽反射反响性升高和相关症状。绝大多数患者往往在急性过敏、病毒感染、非特异性影响或咽喉反流（LPR）后，呈现喉部感觉反常及 CC 的症状。
将 CC 作为一个神经性病变有助于清晰咳嗽的疾病特色、发病机制及相关药物的运用。神经调理药物一般用于医治感觉神经病变，如：糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛（PHN）和幻肢痛苦。鉴于 CC 是一种神经性病变，因而神经调理药物也可用于医治难治性 CC。
喉部反响性增高与三叉神经痛等其他神经性痛苦也有许多相似之处，均有一个清晰的「触发」机制。Bastian 等指出，迷走神经痛有时可体现为突发的、非痛苦影响，一种因喉部瘙痒所形成的的难操控性的咳嗽。此刻咳嗽反射反响性极高，极小的外部影响（正常状况下不会导致咳嗽发作）也会导致难以操控的咳嗽激动的发作。
存在喉部感觉神经病变的难治性 CC 患往往会有喉部感觉反常或喉部瘙痒感。非咳嗽性影响，如说话或冷空气，会导致咳嗽的发作；正常咳嗽影响会使咳嗽加剧。这种状况下，应运用神经调理药物来「平复」神经，如：加巴喷丁、阿米替林、巴氯芬和普瑞巴林。
2. CC 的喉部高反响性
许多 CC 患者起病前没有喉部反响性增高的相关症状。CC 患者，特别是难治性 CC 患者，往往存在导致咳嗽发作的诱因或喉部感觉反常。由于 CC 患者常存在 2 个或以上的咳嗽方位，当仅针对单一解剖方位进行咳嗽医治时，很难使 CC 彻底缓解。同理，仅针对单一病因进行咳嗽医治也很难使咳嗽彻底缓解。
现在尚不清楚导致咳嗽高反响性的机制。有学者提出了如下或许机制：部分 CC 患者会存在缓慢声带对立运动（PVFM），这些患者往往也一同兼并 LPR（这会导致喉部缓慢影响的发作）。喉部感觉神经病变或许导致 PVFM 的发作。
CC 患者往往一同兼并 PVFM 和 LPR，重复咽喉部影响会导致持续咳嗽症状的呈现。此外，CC 和 LPR 常继发于上呼吸道感染之后，这说明病毒感染也或许会影响分配食管及食管括约肌的迷走神经分支。炎症、化学和/或机械性损害均可引起喉部高反响性。
3. 咳嗽高敏综合征
许多既往未能清晰确诊的 CC 患者能够共同确诊为咳嗽高敏综合征（CHS）。酸性或非酸性液体和气体反流可导致 CHS 发作。CHS 有多种临床表型，包含兼并气道嗜酸性粒细胞炎症、GERD 和累及上呼吸道的 CHS。CHS 患者往往存在喉部症状。
CHS 这一概念的提出有助于更理性的知道 CC。耳鼻喉科医师常用的咳嗽相关确诊包含：感觉神经性咳嗽、喉感觉神经病变咳嗽、感觉神经高反响性咳嗽和迷走神经病变咳嗽，这些咳嗽都能够被视为不明原因缓慢咳嗽（UCC），概念上相互堆叠。
CHS 这一确诊包含了这些存在咳嗽反射反常的 UCC 患者。可经过一系列气道影响物来评价咳嗽反射的反响性，包含辣椒素、柠檬酸和雾。温度、渗透压、部分张力等多种要素都能够激 TRP 受体，进而引起咳嗽。
咳嗽受体往往会集表达于咽喉部，可是有时也可表达在下气道。CC 患者 TRPV1 的水平可到达健康对照的 5 倍以上。许多 CC 患者在大气温度改动时会导致咳嗽的发作，这是由于其痛觉感受器可表达热敏 TRP 通道所形成的。瞬时受体电位锚蛋白 1 也是一个常见的痛觉感受器，可导致咳嗽的发作。
McGarvey 指出并不是一切的 CC 患者都会呈现咳嗽敏感性增高，可是经过下降咳嗽反射反响性往往能够成功医治 CC。咳嗽高反响性也能够见于健康人。因而经过咳嗽反射实验来确诊咳嗽高反响性，阳性猜测值较低，但阴性猜测值或许较为抱负（详细数值尚不清楚），有必定临床价值。
加巴喷丁医治 CC 的安全性及有用性
加巴喷丁是一种脂溶性药物，结构于神经递质γ-氨基丁酸相似，可效果于中枢，起到抗癫痫效果。因而也可导致 CNS 副效果发作。加巴喷丁还有 CNS 外效果，可进行外周镇痛。患者挑选药物时需考虑许多要素，包含潜在不良反响、药物相互效果危险、并发症（如：失眠和郁闷）、药物滥用、药物过量和费用高级。
因而，在未细心评价过患者收益和危险之前，并不主张将加巴喷丁运用于一切难治性咳嗽患者中。2009 年，FDA 宣布警示：运用抗惊厥药物可使郁闷和自杀危险增高。但同年 Connor 和 Dworkin 等就医治神经性痛苦药物医治宣布的总述指出，运用加巴喷丁不会导致自杀危险添加。
可是难治性咳嗽患者长时间运用加巴喷丁的耐受性和安全性现在尚不清楚。
有研讨指出，比较安慰剂，运用加巴喷丁能够显着改进神经性痛苦，可是副效果也更多，包含头晕、嗜睡、外周水肿和步态反常，但和对照组在严峻不良事情之间没有显着差异。
因而在运用加巴喷丁之前，医师应和患者一同仔细评价加巴喷丁医治的或许获益和坏处；一旦运用，应亲近随访患者有无新发郁闷或郁闷症状的加剧、自杀倾向（行为）或任何心情或行为的改动。
运用加巴喷丁时，应给予逐步缓慢加量至患者所能耐受的最大剂量；当呈现不良反响时，也应逐步减量。
运用加巴喷丁医治 CC 最早见于 Lee 和 Woo 等的病例报导。该研讨共招募了 28 名有 CC 或清喉体现的感觉神经病变患者（首要为累及喉上神经或喉返神经）。在针对返流、哮喘或鼻后滴流等诱发要素进行对应医治后，给予运用加巴喷丁 100-900 mg/d。
这些患者往往在病毒感染、手术或不知道触发要素后，呈现突发的咳嗽、喉痉挛或清嗓子症状。喉部肌电图或喉镜证明，71% 的患者存在喉上神经或喉返神经病变。运用加巴喷丁医治后，19 名（68%）患者症状改进；喉上或喉返神经病变患者症状改进率更高（80%）。
一般于运用加巴喷丁数周后症状开端呈现改进。依据患者症状改进状况，持续医治时刻从 3 个月到 4 年不等。5 名（17.8）患者主诉有头晕或嗜睡，故给予停用加巴喷丁。一旦停用药物，上述副效果也随即消失。
随后，Mintz 和 Lee 等进行了一个前瞻性病例研讨。研讨共归入 6 名难治性 CC 患者，开端加巴喷丁剂量为 100 mg，两次/天，剂量逐步添加至症状改进或 1600 mg/天。研讨中未运用特定的咳嗽症状评价量表，直接经过临床医师经验性判别症状的改进状况。
1 年后，承受医治的 6 名患者中，5 名患者经过加巴喷丁医治后症状彻底缓解或显着改进。一名患者症状好转后又呈现复发，给予加巴喷丁加量后症状缓解。每位患者评价了运用加巴喷丁后副效果状况。一名患者因疲惫症状而一过性停用了加巴喷丁。另一名患者服用加巴喷丁后呈现嗜睡，未予处理 1 周后自行缓解。
这与加巴喷丁在癫痫和神经性痛苦医治中的状况相似：副效果一般于医治 2 周内自行缓解。大约 10.5% 的患者因副效果退出了这个研讨。这与 Cochrane 总述中阿片类药物 11% 的不良反响退出率相似。
Norris 和 Schweinfurth 等于 2010 年针对 12 名喉返神经感觉病变患者进行了一个回忆性病例研讨。这些患者于 2004 年到 2009 年之间被三级医院确诊为 CC 或声带联带运动。这些患者往往存在相关神经病变症状，包含：癔球症、频频清喉和发声妨碍。
若患者存在反流症状或纤维喉镜提示 LPR，则给予抗反流医治。其他 CC 相关症状，如：鼻后滴流或咳嗽变异性哮喘，也给予相应医治。对患者每月进行随访，运用自我陈述的转归评分来评价症状改进状况。
若 CC 症状经上述医治后无好转，则给予神经调理医治。运用盐酸阿米替作为一线用药。若用药后患者症状无缓解或不能耐受阿米替林副效果，则给予运用加巴喷丁。
10 名（83%）CC 患者中，3 名患者在运用了神经调理剂后（均匀时长为 1 个月）症状改进。3 名患者阿米替林医治无效或不耐受改用二线加巴喷丁医治，其间 2 名患者症状显着改进。1/3 的患者需在开端剂量上加量。关于神经调理剂医治有用的患者，持续给予药物保持医治。
神经调理剂最常见的副效果为口干，30% 运用阿米替林或加巴喷丁患者呈现了上述症状。研讨中 1 名患者由于副效果，另 1 名患者由于症状改进不显着而停用神经调理剂。1 名患者主诉睡前服用 75 mg 阿米替林呈现疲惫乏力。
服用小剂量阿米替林或服用加巴喷丁的患者无疲惫乏力主诉。研讨中无严峻不良反响。在停用神经调理剂后，原有副效果均消失。
Ryan 等进行了到现在为止仅有一个双盲、随机对照研讨，评价了加巴喷丁医治难治性 CC 的效果。研讨中运用片面和客观评价方法来判别咳嗽操控状况，以断定效果。
62 名受试者被随机分配至加巴喷丁组（n = 32）和安慰剂组（n = 30）。10 名受试者退出研讨，52 名受试者完结研讨（加巴喷丁组：n = 26；安慰剂组：n = 26）。一切受试者的难治性 CC 是确诊清晰的。
研讨共持续 84 天，分为 3 个阶段，包含开端 6 天的逐步加量期，10 周的最大剂量期（6 粒药物）和最终 6 天的逐步减量期。逐步加量期中，一切受试者开端剂量均为 1 粒药物/天，然后每天加 1 粒，直至最大剂量 6 粒/天。
若患者在加量过程中咳嗽症状彻底缓解或不能耐受副效果则可中止加量。第 6 天到第 77 天为最大剂量期，1800 mg/天（6 粒/天）。第 78 天起为逐步减量期：第 78 天给予减量 50%，3 天后减量 67%（从 3 粒减量至 1 粒），直到 84 天彻底停药。
研讨发现，运用加巴喷丁能够显着改进咳嗽相关日子质量（Leicester 咳嗽问卷 ［LCQ］ 评价），下降咳嗽严峻程度（视觉模仿量表评价）一同削减咳嗽次数（半自动化动态咳嗽监测仪）。患者症状一般于加巴喷丁用药 4 周内开端起效，最大剂量期第 8 周时症状改进最显着。
加巴喷丁组和对照组基线水平无显着差异。研讨发现，比较对照组，加巴喷丁组咳嗽特异日子质量（LCQ）改进更显着（加巴喷丁组 74.1% 受试者 LCQ 改进，安慰剂组 46.2% 受试者 LCQ 改进）。
比较无神经病变症状受试者，有神经病变症状的受试者运用加巴喷丁后 LCQ 改进更显着。这与 Lee 和 Woo 等病例报导中得出的定论是共同的。
可是当停药后，LCQ 评分又回到了基线水平。咳嗽严峻程度也呈现了相似的现象。
加巴喷丁组中，10 名（31%）名受试者呈现了一个或一个以上不良反响，对照组中只要 3 名（10%）受试者呈现不良反响。不良反响首要包含：厌恶（加巴喷丁组 4 例，对照组 2 例）、疲惫乏力（加巴喷丁组 3 例，对照组 1 例）和头晕（加巴喷丁组 3 例，对照组 1 例）。
经过削减药物剂量，加巴喷丁组中 6 名（19%）受试者和对照组中 3 名（10%）受试者不良反响缓解。加巴喷丁组和安慰剂组也各有 1 名受试者因不良反响不能耐受而退出研讨。
Kerkhove 等针对不明原因咳嗽患者运用加巴喷丁医治进行了一个回忆性行列研讨，加巴喷丁剂量为 1200 mg/d，最短运用时刻为 4 周。经过检索医学数据库得到了该研讨的受试者。
研讨人员评价了受试者的医疗记载，经过电话随访方式，请受试者者评价医治前后咳嗽状况。运用模仿视觉评分量表（VAS) 评价咳嗽严峻程度。
研讨共归入了 51 名受试者。其间 8 名受试者因不良反响（疲惫，n = 5；头晕，n = 3）而中止医治；另 8 名受试者因惧怕药物副效果而未开端医治。研讨发现，最常见导致咳嗽发作的诱因包含：温度的改动（57%）、说话（49%）和气味（45%）。
67% 的受试者因咽喉部不适而发作咳嗽感。关于 35 名按规则服用完加巴喷丁的患者，20（57%）名受试者咳嗽症状改进，均匀咳嗽评分下降 2.8 分。研讨发现，医治有用者，医治前咳嗽严峻程度更高，往往存在咳嗽前呼吸道感染病史。研讨发现，咳嗽严峻程度评分与 LCQ 评分呈负相关。
Greene 和 Simpson 等于 2010 年宣布的总述指出，难治性 CC 其实是感觉或运动神经病变。依照神经病变的医治方法来医治难治性 CC 或特发性 CC 或许是有用且可行的。尽管感觉神经病变 CC 尚无临床攻略推出，但这篇总述主张应在统筹效果和副效果的基础上给予相应的药物医治。
加巴喷丁的长处是：一般耐受性好，药物相互效果较少。首要经过肾脏代谢，对肝脏功用影响不大。加巴喷丁的缺陷是：吸收缓慢，血浆浓度和运用剂量之间呈非线性联系。另一个缺陷是：药物半衰期短，一天需口服数次。
尽管在这篇总述宣布时，关于加巴喷丁有用医治难治性 CC 的文章只要 2 篇病例报导（Lee 和 Woo 等及 Mintz 和 Lee 等），可是其时加巴喷丁已经成为许多美国议员医治难治性 CC 的一线用药。
2001 年，Amin 和 Koufman 等研讨发现，存在喉部神经病变的咳嗽与体现为喉麻木、吞咽困难和神经痛的呼吸道病毒感染之间存在相关性。
基于此，Cobeta 等在总述中指出，关于因喉部神经病变高反响性所形成的的难治性 CC 患者，应给予包含语音医治、抗反流医治、胃底折叠术及神经调理剂医治在内的联合医治计划。鉴于阿米替林运用中的禁忌症和不良反响，可考虑运用加巴喷丁。加巴喷丁常见的副效果为头晕和嗜睡。
加巴喷丁医治 PHN 的安全性和有用性
Fan 等针对加巴喷丁 1800 mg/d 医治感觉神经病变 PHN 的安全性和有用性进行了一个 meta 剖析。尽管已有研讨证明加巴喷丁 600-3600 mg/d（加巴喷丁缓释片）可有用医治 PHN，可是也有研讨得出相反的定论，即加巴喷丁不能有用缓解痛苦；不同研讨关于缓解 PHN 的最抱负加巴喷丁剂量也不尽相同。
有学者以为，加巴喷丁分次口服和加巴喷丁每日一次口服（加巴喷丁缓释片）或许导致不同临床转归呈现。因而 Fan 等针对 6 个合格的随机对照研讨进行了一个 meta 剖析，评价运用加巴喷丁 1800 mg/d 对 PHN 医治 14 周有用且相对安全。
最常见不良事情为加巴喷丁剂量调整阶段呈现的轻中度的嗜睡和晕厥，持续给予加巴喷丁医治后上述不良反响可消失。这些结果与 Ryan 等进行的运用加巴喷丁 1800 mg/d 医治 CC 的随机对照研讨结果相共同。
PHN 可体现为剧烈的顽固性痛苦，细微衣服冲突也可引起痛苦发作，痛苦规模可逾越原有皮疹。这与兼并感觉神经病变的 CC 相相似；即非咳嗽性影响（如：冷空气）也会致使喉部异物感、瘙痒感呈现，导致咳嗽的发作。
加巴喷丁用药过量
很少有文献评价过加巴喷丁过量运用的状况，可是美国和欧洲也有一些加巴喷丁过量运用的病例报导。
加巴喷丁用药过量后，大多数患者前期即会呈现包含疲惫、嗜睡和/或头晕在内的临床不良反响，一般于 10 小时内缓解。研讨中，7 名加巴喷丁过量运用患者只是在家中承受调查，其间 4 名患者无任何症状。3 名有症状患者呈现嗜睡和共济失调。
13 名前往医院就诊的患者中，9 名患者呈现临床症状：6 名患者有嗜睡，3 名患者头晕，2 名患者呈现厌恶吐逆，2 名患者呈现心动过速，2 名患者呈现低血压。没有一名患者需求住院医治。
这一研讨结果与美国毒物操控中心前期病例报导和研讨结果相共同，即：加巴喷丁过量运用一般只会形成细微毒性效果，临床上体现为嗜睡、共济失调和胃肠道症状。这个研讨的缺陷为：小样本量、关于加巴喷丁过量运用缺少实验室确诊依据。
仅经过病史并不能反映实在的摄入剂量。可是后续大剂量加巴喷丁过量运用的病例报导也未发现严峻毒性不良反响，这说明即便加巴喷丁过量运用也是相对安全的。
Fischer 等报导了一名患者摄入 48.9 g 加巴喷丁后，仅呈现嗜睡和头晕症状，后彻底康复。Prasa 等研讨发现，大多加巴喷丁用药过量的数青少年/成年（92%）患者没有或只要细微临床症状（剂量从 600 到 3000 mg 不等）。部分成年患者能够耐受高达 48 g 的加巴喷丁而无任何不良反响。加巴喷丁运用剂量和临床症状的严峻程度之间没有显着的相关性。
总结及专家定见
咳嗽是呼吸科常见疾病，现在尚无有用医治计划。可是最近研讨指出，神经调理药物（如：加巴喷丁）可有用医治咳嗽。CC 和缓慢痛苦有许多相似之处，因而可经过运用改进中枢敏感染药物来医治 CC。
加巴喷丁耐受性杰出，可有用医治兼并感觉神经妨碍的难治性 CC。研讨证明，加巴喷丁 1800 mg/d 能安全有用医治 PHN（另一种感觉神经病变）。当加巴喷丁过量运用时，一般不会形成严峻的毒副效果。
运用加巴喷丁，患者耐受性好。加巴喷丁能有用医治 CC 和其他感觉神经病变，如：PHN。已有临床研讨比较了加巴喷丁和安慰剂在医治咳嗽上的安全性和有用性，但研讨数量有限。加巴喷丁不容易导致过量运用的发作，可是即便过量运用一般也不会形成严峻不良反响。
需进一步研讨评价加巴喷丁运用的最佳剂量、医治周期、长时间安全性和效果机制。也有必要了解其他神经调理剂在医治 CC 中安全性和有用性状况。需进一步评价加巴喷丁在其他疑似感觉神经病变中的运用。
