支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞和细胞组分参加的气道缓慢炎症性疾病，以气道高反响性和气道重塑为特征，并呈现广泛多变的可逆性气流受限，引起重复发生性的气急、喘息或咳嗽等症状，严重影响人类健康，其发病率和病死率呈逐年上升趋势。哮喘病的发病机制非常复杂，迄今仍未彻底说明，首要有以下几种观念：①气道缓慢炎症及气道重塑；②气道高反响性；③黏膜免疫；④气道神经调理机制。
FIZZ1（found in inflammatory zone 1）又叫反抗素样分子α（resistin-like molecule alpha，RELMα）、HIMF（hypoxia-induced mitogenicfactor），是2000年Holcomb等在小鼠哮喘模型中发现的一种新式的富含半胱氨酸排泄蛋白，其相对分子质量为9 400，为RELM宗族中的一员。该宗族其他成员有FI222/RELMβ、FI223/resistin和FIZZ4/RELMγ。FIZZ1在肺内特异表达，首要散布于肥壮增生的支气管上皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞，在白色脂肪安排、乳腺、舌和心脏也有表达；FIZZ2首要发现于肠道上皮细胞中，后相继发现在消化道上皮细胞、人气道上皮细胞、肺成纤维细胞、滑润肌细胞、T细胞、巨噬细胞均有表达；FIZZ3/resistin由脂肪细胞特异性排泄，具有胰岛素反抗的效果，仅在白色脂肪安排及循环单核细胞内发现；RELMJγ在骨髓安排中表达最强，其次是脾脏、白细胞和白色脂肪安排。跟着FIZZ1在肺部疾病研讨中的深化，发现其具有多种生物学功用：参加炎症反响的调理、促进血管构成及缩短、抗细胞凋亡、促进成纤维细胞分解等。近几年研讨显现FIZZ1参加哮喘发病并发挥重要效果，现将历年在哮喘中的研讨开展作一总述。
1 参加哮喘气道重塑进程
哮喘重复发生引起气道上皮损害，开释多种炎症因子、趋化因子，促进炎症细胞滋润，引起细胞外基质堆积、气道壁增厚，终究导致气道纤维化、滑润肌群增生、黏膜腺体肥厚、黏膜上皮化生、肺部血管重生等。
1.1 影响肺成纤维细胞分解及气道滑润肌增生 α滑润肌细胞肌动蛋白（α-SMA）是哮喘前期气道重塑的重要目标，Liu等将表达FIZZ1的肺泡上皮细胞与肺成纤维细胞一起培育，发现后者的α-SMA和I型胶原的表达显着增高；将表达FIZZ1的质粒转染成纤维细胞后可影响其a-SMA和Ⅰ型胶原的表达，且独立于转化生长因子β1（TGF-β1）的效果，这说明FIZZ1具有影响肺肌成纤维细胞分解的效果。在用OVA致敏的小鼠哮喘模型中，RT-PCR成果显现FIZZ1 mRNA在模型组肺泡Ⅱ型上皮细胞中表达上调，一起引起以α-SMA和Ⅰ型胶原排泄为特征的肌成纤维细胞分解。为进一步研讨FIZZ1在哮喘气道重塑中的效果，Luan等发现哮喘模型组中FIZZ1 mRNA和NOTCH1 mRNA表达均升高且与α-SMA的表达水平呈正相关；用罗格列酮干预后两者表达均下降一起α-SMA表达削弱，估测FIZZ1及NOTCH1或许诱导肺成纤维细胞活化，并促使其向肌成纤维细胞分解，导致α-SMA表达上调然后引起管腔缩短和管壁增厚，调控哮喘前期气道重塑。
1.2 促进肺部血管重生 肺部重生血管在哮喘发病开展中发挥重要效果，可添加炎症细胞向气道分散时机。FIZZ1在前期就被发现可经过激活PI-3K/AKT下流信号途径促进血管内皮生长因子（VEGF）的表达，具有血管缩短性和血管源性。为进一步研讨其在哮喘肺血管中的调理机制，Sun等将哮喘小鼠分为7d、14 d、28 d组，发现FIZZ1在肺部vWF染色血管区的表达在7d达峰值，第14天开端下降并在第28天进一步下降，但仍高于对照组；VEGF的表达在第7天达峰值，研讨成果表明其与FIZZ1的表达呈正相关。FIZZ1调控下流细胞因子VEGF在肺安排的表达，在肺血管重生中发挥重要效果。
2 引起气道高反响性
哮喘气道反响性添加首要表现在支气管滑润肌缩短性增强及黏液腺体排泄添加。Chen等用重组的FIZZ1蛋白影响离体小鼠气管后发现气管内上皮细胞数显着削减，气道缩短反响性增强；气管中磷酸化的-cRaf、磷酸化细胞外信号调理激酶1/2、磷酸化-p38、MLCK、MLC-20表达添加。这些数据提示FIZZ1或许经过损害上皮细胞及激活丝裂原活化蛋白激酶通路来调控气管滑润肌缩短，引起气道反响性增高。
3 神经调理效果
神经生长因子（NGF）可诱导哮喘的气道高反响性并与其气道重塑有关。Holcomb等发现，重组的mFIZZ1蛋白可按捺NGF介导的大鼠胚胎背根神经节（DRG）神经元存活，调理成年大鼠DRG神经元的基因表达，估测FIZZ1或许在体内调理支气管树神经元的分配功用，然后改动过敏性肺泡炎的部分安排反响。
4 参加哮喘氧化应激进程
氧化应激在哮喘气道炎症的开展和气道苇塑中也发挥着重要效果，Zhang等使用二维聚丙烯酰胺凝胶电泳和液相色谱一串联质谱蛋白质组学技能剖析与氧化应激有关的物质时发现FZZ1、YM1/YM2、AMCase、SP-D等物质在哮喘小鼠模型中表达上调，在用巯基抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）预处理后的模型组中表达显着下降；用蛋白印迹、RT-PCR办法进一步证明了NAC可显着按捺FIZZ1在肺安排和支气管肺泡灌洗液中的表达；免疫安排化学成果发现FIZZ1在肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞中均有表达，且可被NAC按捺。NAC关于FIZZ1等蛋白质表达的按捺效果，说明FIZZ1及YM1、YM2、SP-D与哮喘的氧化应激有关，可作为氧化应急的符号物，对哮喘发病机制的研讨供给了新视角。
5 FIZZ1的调控机制
现已发现许多要素如缺氧、细胞因子、干扰素、脂多糖、细菌、寄生虫等均可调理FIZZ1的表达，但其详细调控机制没有彻底清晰。
最早的体内和体外试验均证明IL-4可调控FIZZ1在巨噬细胞中的表达，并与其代替激活途径有关。后相继发现FIZZ1基因组序列中存在核因子κB、CAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）、信号转导和转录激活因子6（STAT6）等转录因子结合位点，提示FIZZ1或许受这些因子的调理。在对过敏性肺炎研讨中发现FIZZ1是炎症初期诱导表达的基因产品，STAT6、C/EBP可调控Th2型细胞因子IL-4、IL-13诱导的FIZZ1的表达并发挥关键效果，其详细机制或许是经过IL-4、IL-13的酪氨酸磷酸化效果活化STAT6、C/EBP，使其单体聚合并转位至细胞核，别离与FIZZ1基因组序列中的STAT6、C/EBP位点结合，发动FIZZ1的转录。Dasgupta等的研讨进一步证明了此观念，发现FIZZ1仅表达于哮喘小鼠肺泡上皮细胞中，巨噬细胞中并未见其表达；在用IL-4影响的巨噬细胞中仍未检测到其表达，估测或许是FIZZ1 mRNA的不稳定性及其翻译后润饰效果，使其在巨噬细胞中降解，其详细机制有待进一步说明。
6 展望
FIZZ1是近年在哮喘中新发现的排泄型蛋白，可由STAT6、C/EBP等信号因子调控，在哮喘的发动及开展中发挥了重要效果。深化研讨FIZZ1的生物学效果、详细调控机制，关于哮喘的防备、确诊、医治及推迟疾病开展将供给一个新的思路。
