舒尼替尼是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶按捺剂，用于医治转移性肾细胞癌和伊马替尼医治失利或不耐受的转移性胃肠道间质瘤。舒尼替尼致甲状腺功用减退的发作率较高，症状不典型，包含乏力、心悸、畏寒、嗜睡等，易与肿瘤相关症状及舒尼替尼的其他常见不良反应混杂。
舒尼替尼致甲状腺功用减退或许与损坏甲状腺腺体、按捺甲状腺过氧化物酶和损害血管有关。服用舒尼替尼的患者需定时监测甲状腺功用，必要时给予甲状腺激素代替医治。
舒尼替尼( sunitinib)是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶按捺剂，可效果于血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体(vascular endothelialgrowth factor receptor，VEGFR)以及FMS样酪氨酸激酶3等，具有广谱抗肿瘤活性。
舒尼替尼于2006年1月经美国食物和药品管理局同意用于医治转移性肾细胞癌( renal cell carcinoma．RCC)和伊马替尼医治失利或不耐受的转移性胃肠道间质瘤(gastroin -testinal stromal tumors，GIST)，2008年5月在我国上市。
相对于其他现已上市的单靶点药物而言，舒尼替尼按捺多个靶点的分子机制或许引发更多潜在不良反应。美国国家癌症研讨所的《常见不良事情点评规范》显现，舒尼替尼的不良反应多为1-2级且易于处理，3级不良反应首要包含高血压、疲倦、腹泻和手足综合征等。
近年来，跟着舒尼替尼的广泛使用，其导致的甲状腺功用减退（甲减）逐步引起肿瘤科及内分泌科医生的注重。研讨标明，舒尼替尼致甲减的发作率较高，或许发作严峻后果。本文就舒尼替尼致甲减的研讨发展进行扼要总述，以期添加临床医务人员对该不良反应的辨识和诊治水平。
1发作率
国外报导舒尼替尼致甲状腺功用反常的发作率为32%-85%。国内吴翔等报导使用舒尼替尼的22例RCC患者中有18例发作甲减。舒尼替尼致甲状腺功用反常的不良反应发病率较高，应引起临床注重。
2致病机制
舒尼替尼致甲减的机制尚不清晰，现在以为或许与以下几方面有关。
2.1损坏甲状腺腺体
有研讨者以为，舒尼替尼损坏甲状腺腺体是其导致甲减的最首要发病机制。Grossmann等对12例使用舒尼替尼的RCC患者进行甲状腺功用检测，其间6例在阅历了时刻短的甲状腺毒症期后很快发展为甲减，一起患者血清游离甲状腺素(FT4)／游离三碘甲状腺原氨酸( FT3)比值升高、甲状腺球蛋白水平升高，标明甲状腺滤泡上皮细胞受到损坏。
Mannavola等对选用舒尼替尼规范医治计划（舒尼替尼50 mg，1次/d口服，服药4周，停药2周，6周为1个周期，即4/2给药计划）医治的24例患者进行甲状腺功用及摄碘率监测，患者用药前甲状腺功用均正常，用药后随访1.5～22.5个月（中位时刻9.7个月）。
成果显现，11例患者促甲状腺激素( TSH)水平显着升高，6例患者进行了甲状腺摄碘率监测，其间5例在服药4周后摄碘率低于正常水平。通过2周的停药间歇期后，患者TSH及摄碘率多康复至正常规模。摄碘率减低或许是甲状腺腺体受到损坏的一种体现，但机制并不清晰。
2.2按捺甲状腺过氧化物酶活性
Wong等通过体外试验证明，舒尼替尼对甲状腺过氧化物酶活性有按捺效果，这种效果与抗甲状腺药物甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶相似，按捺程度随舒尼替尼血药浓度的升高而增强。2.3损害甲状腺血管
VEGFR是舒尼替尼的重要靶向受体，除肿瘤细胞外，血管内皮生长因子对内皮修正及血管再生具有重要效果，在全身多个脏器中均有表达。Kamba等对给予VEGFR按捺剂的大鼠各器官血管密度进行研讨，发现甲状腺对VEGFR按捺剂最灵敏，其间甲状腺血管损害最为显着。
3 临床体现
舒尼替尼所造成的甲状腺功用反常多在服药前期即呈现。部分患者甲状腺细胞受到损坏，甲状腺内贮存的甲状腺激素很多开释，临床上可呈现一过性甲状腺毒症的临床体现，如乏力加剧、心悸等。患者在4/2给药计划的服药期，TSH水平升高，通过2周间歇期，TSH水平有所回落。
但跟着医治周期的延伸，患者的TSH水平重复动摇，阶梯性升高，进而呈现甲减的相关体现，如畏寒、嗜睡等，严峻时或许发作黏液性水肿昏倒。甲状腺毒症发展为甲减的时刻约为5.5～8周。国外研讨显现，RCC患者使用舒尼替尼后发作甲减的时刻为4-24周。吴翔等报导舒尼替尼致TSH水平升高的中位时刻为3个医治周期，即18周。
晚期肿瘤患者多伴有消瘦、乏力，与服用舒尼替尼后呈现的心悸、腹泻等甲状腺毒症体现相似。Kollmannsberger等对舒尼替尼的不良反应进行计算，其间疲倦( 60. 40%)、腹泻(49. 1%)、便秘( 20.1%)、皮肤枯燥(13. 0%)等症状与甲减的临床体现易于混杂。因而，仅凭患者的临床体现，或许无法及时、精确确诊甲减，有必要定时监测甲状腺功用。
舒尼替尼致甲减患者的甲状腺相关抗体检测成果相似。Desai等报导42例使用舒尼替尼的GIST患者中甲状腺相关抗体呈阳性者仅有2例。Rini等报导44例使用舒尼替尼的RCC患者中抗甲状腺球蛋白抗体阳性者为13例( 29. 5%）。
Wolter等报导49例使用舒尼替尼医治的RCC患者中甲状腺过氧化物酶抗体阳性者2例，促甲状腺素受体抗体阳性者1例，甲状腺球蛋白抗体阳性者2例，抗体滴度均不高。Mannavola等报导甲状腺功用正常的患者在舒尼替尼医治全过程中甲状腺相关抗体均为阴性。上述研讨成果提示，舒尼替尼致甲减或许与甲状腺本身抗体无关。
Rogiers等对2例舒尼替尼致甲减患者进行甲状腺超声查看追寻，发现甲状腺体积随用药时刻延伸而逐步缩小。Desai等报导2例患者使用舒尼替尼后呈现甲状腺萎缩。
有关舒尼替尼致甲减的病理学研讨较少。Grossmann等和Alexandrescu等各报导1例使用舒尼替尼后呈现甲减的患者行超声引导下甲状腺细针穿刺细胞学查看，发现很多淋巴细胞滋润。
多项调查发现，使用舒尼替尼后发作甲减的患者中位无发展生存期善于甲状腺功用正常者。因而，有学者提出将甲状腺功用作为评价舒尼替尼医治肿瘤的效果方针之一。
4医治
患者在舒尼替尼医治前应查看甲状腺功用，如既往患有甲状腺疾病，先予以医治。医治过程中应定时检测TSH，尤其在用药2个周期后。Wolter等推荐在4/2给药计划中每个周期的第1、28天检测患者甲状腺功用，以便精确了解患者甲状腺激素水平的改变状况，若受条件约束，则主张于每个周期的第28天进行检测。
舒尼替尼所造成的甲状腺毒症大多不伴有临床症状并具有自限性，但若呈现较严峻的甲状腺毒症或甲状腺危象相关症状，则需停用舒尼替尼并给予干涉医治。较严峻的甲减患者可使用甲状腺激素代替医治。
现在，临床对代替医治的方针及机遇尚无一致的主张和定见。常用的代替药物多为左甲状腺素钠，其半衰期为7d。考虑到TSH水平在舒尼替尼4/2给药计划的服药期呈阶梯性上升，但在间歇期TSH水平可有所下降，医治不宜过于活跃。
5结语
舒尼替尼致甲减的发作率较高，发病较早，严峻程度不同，而由此体现出的乏力、衰弱等体现往往被以为是肿瘤患者的耗费症状，易被临床疏忽。承受舒尼替尼医治的患者需定时检测甲状腺功用，必要时给予甲状腺激素代替医治。
根据舒尼替尼对甲状腺的按捺及损坏效果，研讨者已将此药用于分解型甲状腺癌( WDTC)及甲状腺髓样癌( MTC)的医治，相关的II期临床试验正在进行中。
Carr等对放射医治失利的WDTC及MTC患者给予舒尼替尼37.5 mg、1次/d口服，3%的患者取得完全缓解，28%部分缓解，46%病况安稳。对舒尼替尼致甲状腺功用反常机制的深入研讨有望为其使用于甲状腺肿瘤的分子靶向医治供给更多根据。
文章摘自《药物不良反应杂志》2014年4月第16卷第2期P111~113
文章作者：于楠 高莹 李学松 郭晓蕙
