来自意大利 Maggiore 医院肾脏科的 Fabrizio Fabrizi 和 Piergiorgio Messa 医师在近期的 CJASN 杂志上宣布了一篇关于伴有丙肝病毒（HCV）感染的缓慢肾脏病（CKD）患者的医治展开方面的总述。咱们一起来学习一下相关内容。
全世界规模 HCV 感染的估测发病率是 3%，在长时间透析的患者中很常见。DOPPS 研讨发现，在展开我国家中 HCV 患者的份额是 7.5%（5762/76689）。继续 HCV 感染的患者有展开至肝硬化和肝癌的危险。近期的依据显现缓慢 HCV 感染或许形成除肝脏以外多个器官和体系的严峻后果。
在 CKD 患者中，缓慢 HCV 的肝外活动性能够解说 HCV 感染和肾功用下降之间的联系。一项纵向研讨的荟萃剖析（归入 9 项研讨合计 1947034 位患者）证明了在一般人群中血清学 HCV 抗体阳性与较高的 CKD 发病率之间的联系（HR 1.43，95%CI 1.23～1.63，P<0.001）。此外，以干扰素（IFN）为根底的医治计划能够在伴或不伴糖尿病的人群中推迟 CKD 展开或下降 CKD 的发病率。
有多种假设来解说 HCV 形成的肾脏危害，比方由 HCV 诱导的在肾脏水平的亚临床免疫复合物堆积或动脉粥样硬化加快。相同，缓慢 HCV 通过多种直接或直接的生物学机制能促进动脉粥样硬化（图 1）。
HCV 被归入了保持性透析患者逝世的非传统性危险要素。一项归入了 145,608 名患者的临床研讨的荟萃剖析显现，血清 HCV 抗体阳性是长时间透析患者逝世的一项独立而明显的危险要素（HR 1.35，95%CI 1.25～1.47，P<0.01）。血清 HCV 抗体阳性的透析患者生存率较低的原因与多种要素相关，包含更高的心血管危险。
Fabrizio Fabrizi 和 Piergiorgio Messa 等在透析人群中对血清 HCV 抗体阳性对心血管危险影响的更新分层剖析显现，HCV 感染对心血管逝世率的校对 HR 是 1.21（95%CI 1.06～1.39，P<0.01）。这项依据来源于一共归入了 91916 名患者的四项大型查询。在肾功用正常的患者和透析患者中都证明了 HCV 与心血管危险添加之间的强力相关。
HCV 抗体阳性的患者较高的心血管危险或许源于脂肪肝和胰岛素反抗，导致了伴内皮功用不全的缓慢和全身性炎症状况（图 1）。此外，胰岛素反抗和肝脂肪变性或许导致代谢综合征的其它成分（如动脉高血压和血脂反常）的发作。
所有这些数据成果都要求对这些 HCV 抗体阳性的 CKD 患者进行抗病毒医治，而不管其肝纤维化的分期或是否为肾移植的提名人。曾经是用干扰素和利巴韦林医治 HCV，这两种药物都是通过肾脏分泌的，在肾功用受损的患者中需求减量运用。以干扰素为根底的计划的效果较差，透析患者中的不良反响率较高。因而 DOPPS 报导在 HCV 抗体阳性的惯例透析患者中，运用以干扰素为根底医治计划的份额很低（<5%）。此外，干扰素为根底的计划与肾移植后较高的移植物排挤反响也有关.。
最近医治丙肝的战略现已发作了革命性的改变，靶向于 HCV 特异性非结构蛋白的直接效果的抗病毒药物（DAA）的引进导致了丙肝病毒仿制和感染的中止。依据效果机制和医治靶点将其分为 4 种类型，分别是：非结构蛋白 3/4A（NS3/4A）蛋白酶体抑制剂、NS5B 核苷聚合酶抑制剂、NS5B 非核苷聚合酶抑制剂和 NS5A 抑制剂。DAAs 将 HCV 变为了可治好的感染，并包含了一些难以医治的患者人群，比方伴 CKD 的患者、伴有混合性冷球蛋白综合征的患者、晚期肝脏疾病的患者和移植后的受者。
尽管前期 CKD 患者（eGFR ≥ 30 ml/min/1.73m2）能够承受恣意一种获同意的 DAA 为根底的医治，可是晚期 CKD 患者（eGFR< 30 ml/min/1.73m2）和透析患者只能承受其间的 3 种 DAA 为根底的医治。
在晚期肾功用不全患者中展开的第一项有关 DAAs 的安全性和有效性的研讨如下：是一项归入 224 名 HCV 基因型 1 型患者的 3 期随机双盲研讨。口服 elbasvir（NS5A 抑制剂）和 grazoprevir（NS3/4A 蛋白酶体抑制剂）的复方制剂 12 周，成果当即医治组有继续的病毒应对，而且 99% 是强化药代动力学人群。不良事情的发作率在当即医治组和推迟医治组类似（76% 和 84%）。
在晚期肾脏病患者中能发生较高的继续病毒应对率的另一项引荐医治是 PrOD 计划（ritonavir 利托那韦与增强的帕利他韦 paritaprevir 的复方制剂、奥比沙韦 ombitasvir 和达沙布韦 dasabuvir），对 HCV 基因型 1b 型的患者给药 12 周。对 HCV 基因型 1a 型感染的患者，主张联合给予 PrOD 和利巴韦林作为优化医治计划。
RUBY 研讨是一项单臂多中心研讨，共归入 20 例患者，研讨 PrOD 计划联合或不联合利巴韦林在 HCV 基因 1 型感染的 CKD4-5 期（包含血透）患者中的有效性和安全性。成果发现继续性病毒应对率是 90%（18/20）。
EXPEDITION-4 实验是最近一项点评 DAAs 在严峻肾功用危害患者中活性的多中心、敞开标签、3 期的临床研讨。归入之前曾承受过或未承受过抗丙肝病毒医治的代偿性肝硬化患者。在 104 名缓慢 HCV 基因型 1～6 型感染且处在 CKD4～5 期的患者中，点评了 glecaprevir（NS3/4A 蛋白酶体抑制剂）和 pilbrentasvir（NS5A 抑制剂）的复方制剂给药 12 周的安全性和有效性。继续性病毒应对率是 98%（102/104），在 24% 的患者中报导了严峻不良事情。但这些不良事情都不是药物相关性的。
Sofosbuvir 是一种丙肝病毒 NS5B 聚合酶的核苷酸类似物抑制剂，由肾脏铲除，未同意用于 eGFR<30 ml/min/1.73m2的患者中。Sofosbuvir 奠定了当时最新抗 HCV 医治计划的进程碑。医治 HCV 兼并晚期 CKD 患者这一不断添加的需求使得有些临床医师开端在晚期 CKD 患者中处方 sofosbuvir。依据近期一项荟萃剖析（归入 11 项临床研讨合计 264 名患者）的成果显现，中止抗病毒医治 12 周后的继续病毒学应对为 89%（95%CI 82%-95%）。
在 HCV 伴肾功用受损的患者中运用包含 sofosbuvir 的计划的有效性和安全性在 HCV 医治性注册挂号和网络研讨中进行了点评，这是一项纵向调查性研讨，1789 名缓慢丙型肝炎的患者来自于教育医院和社区中心，小部分（73 名）患者有肾功用受损（eGFR<45 ml/min/1.73m2）。与 eGFR>45 ml/min/1.73m2的患者比较，eGFR<45 ml/min/1.73m2的患者更多的有贫血和肾功用恶化。现在正在缓慢 HCV 感染的透析 ESRD 成人患者中进行一项 2 期临床实验来点评 ledipasvir/sofosbuvir 的有效性和安全性（Clinical Trials.gov identifier:NCT03036839）。
关于在晚期 CKD 中予以 DAAs 的关注点还包含药物之间的相互效果（晚期 CKD 患者在家一般需求服用很多药物）的危险和乙肝病毒从头激活的危险（遭到美国 FDA 正告）。在 HCV 感染的肾移植受者中给予 DAA 医治的最佳时机的挑选又是另一个问题。
在肾移植前铲除 HCV 能阻挠肝脏疾病的展开，下降移植后病毒继续存在的危险（新发糖尿病、HCV 相关性肾小球肾炎和移植后肾小球病）。但是现在 HCV 阳性的肾脏利用率偏低。美国打针毒品的人数日益添加，使得 HCV RNA 阳性的供者人数增多。在一些小型临床实验中，来自 HCV 阳性供者的移植或许缩短移植手术的等待时间。在一些小型临床实验中，在 HCV 阴性的受者中运用 HCV 阳性的移植物有比较杰出的成果，但值得进一步研讨。
总归，HCV 的医治挑选在曩昔的 5 年里有了迅猛的展开，现在在晚期 CKD 患者中有多种挑选。将来的研讨需求论述清楚在肾脏病患者中运用 DAA 医治铲除 HCV 对患者结局和生存率的影响。
