近年来，跟着维生素D对机体免疫调理功用研讨的日益深化，许多根据标明维生素D不只在其经典的安稳体内钙磷代谢方面发挥功用，而且在脓毒症(sepsis)的发作开展进程中也起重要效果。
脓毒症是病原体与宿主免疫体系、炎症反响之间相互效果并终究导致的失控性炎症反响。维生素D可经过对多种免疫细胞和细胞因子发挥效果来调控固有免疫和按捺适应性免疫应对，对脓毒症的发作开展或许有维护效果。本文旨在对近年来维生素D在脓毒症免疫调理中的效果研讨进展进行总述。
1维生素D在脓毒症中的重要位置
现在已有许多研讨证明维生素D和脓毒症之间存在相关性。在一个触及2 399例重症监护病房(ICU)患者的多中心回忆性调查性研讨中发现，维生素D短少和短少组的整体病死率显着升高，而且血清维生素D水平下降与血培育阳性率升高之间存在显着的相关性。
此外，近期也有一些针对维生素D和脓毒症的前瞻性研讨，其成果值得寻味。在一个针对外科ICU患者的小样本单中心研讨中，维生素D短少组感染及脓毒症的发作率更高，但与非短少组之间比较差异无统计学含义；
而对其间急性生理学与缓慢健康状况评分体系Ⅱ(APACHEⅡ)评分>18分的部分患者再次进行剖析后发现，与非短少组比较，短少组的ICU住院时刻、总住院时刻均显着延伸，感染发作率升高了1倍。
在另一个归入92例脓毒症及感染性休克的伤口患者的前瞻性研讨中发现，维生素D能够作为病死率的猜测目标。由此可见，机体维生素D水平与脓毒症的进程及预后密切相关。
2维生素D发挥免疫学功用的生理学根底
2.1免疫细胞中存在维生素D代谢酶(CYP27B1)：免疫细胞中活性维生素D不只遭到全身活性维生素D水平的影响，还能够经过CYP27B1本身组成而发作。维生素D在循环中以25(OH)D和1，25(OH)D办法存在，通常以25(OH)D含量代表机体维生素D的水平。25(OH)D经过CYP27BI的效果转化为1，25(OH)D而发挥活性效果。
可是全身的1，25(OH)D水平远短少以影响机体的免疫功用。在大多数免疫细胞中都发现了CYP27B1，提示免疫细胞可在部分生成活性维生素D。这一进程与肾脏发作1，25(OH)D的进程悬殊，首要有以下特色：榜首，免疫细胞中CYP27BI的表达水平受免疫信号调理。
单核／巨噬细胞中CYP2781的表达跟着y-干扰素(IFN-y)、脂多糖(LPS)、结核分支杆菌排泄的脂蛋白(MtbP19)及病毒感染而表达上调。树突细胞(DC)中CYP27B1表达水平随细胞本身的老练而上调，相同，随T细胞及B细胞活化，CYP27B1表达显着添加。第二，免疫细胞发作CYP27B1的进程不受部分高水平的1，25(OH)D负反馈调理。
2.2免疫细胞中存在维生素D受体：机体免疫体系中广泛散布的维生素D结合受体(VDR)是活性维生素D发挥生物学活性的结构根底。简直一切免疫细胞中都存在VDR，包含活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞、中性粒细胞及抗原呈递细胞。而且研讨发现，某些免疫细胞中VDR的表达水平受免疫信号调控。
比方，天真T细胞中仅表达很少的VDR，一旦T细胞活化后VDR的表达显着添加。相反，单核细胞向巨噬细胞或DC细胞分解的进程伴跟着VDR表达的下降，导致老练的巨噬细胞或DC细胞对1，25(OH)D敏理性下降。VDR在免疫体系中广泛表达的发现使得人们对维生素D免疫调理重要效果有了从头的知道。
可见，免疫细胞中VDR及CYP27B1的存在及其随机体免疫状况的动态改变特色提示1，25(OH)D是经过自排泄和旁排泄机制效果于免疫细胞的。
3维生素D调理脓毒症时机体的固有免疫
3.1促进抗微生物肽组成：单核／巨噬细胞吞噬是固有免疫的首要防护机制，而1，25(OH)D可增强单核／巨噬细胞对病原体的铲除才能。体外研讨证明，维生素D促进单核细胞分解为巨噬细胞，而且进步巨噬细胞的化学趋化和噬菌才能。近年来研讨的热门首要针对维生素D和抗微生物肽的联系。
抗微生物肽以抗菌肽（Cathelicidin，其活性成分为LL-37）和防护素B为代表。Cathelicidin具有广谱抗菌活性、促进炎性细胞的化学吸附以及减轻内毒素血症等功用。
Jeng等在对重症患者的调查中发现，25( OH)D水平与血清中LL-37的表达呈正相关，提示LL-37水平受维生素D含量的调理。风趣的是，Dixon等调查到只要在血清25(OH)D<32 ug/L时，25(OH)D水平才与LL-37呈正相关。参加25(OH)D后，巨噬细胞VDR和CYP27B1的表达添加，促进LL-37的发作，进步对结核菌的灭菌功率。
最近的一些研讨标明，在机体其他品种细胞中，维生素D能够经过与巨噬细胞中不同的效果机制影响靶细胞发作Cathelicidin，维生素D还可上调防护素B的表达，而防护素B在机体的免疫防护中具有愈加广泛的功用。
虽然现在关于维生素D调理微生物肽发挥灭菌活性的研讨首要会集在结核杆菌感染的巨噬细胞，但维生素D对立微生物肽的调理效果进一步标明其在机体铲除感染机制中发挥重要效果。
3.2调理机体抗原识别才能：1，25( OH)D对机体抗原识别才能的调理具有双向性的特色。脓毒症时，Toll样受体(TIR)参加活化细胞内下流信号转导通路，激活核转录因子-KB(NF-KB)/Rel宗族转录因子，添加促炎基因的转录活性和高表达。
虽然体外试验证明，1，25(OH)D能够诱导CD14分子以及模式识别受体NOD2蛋白的表达添加，活化TLR，增强机体的抗原识别才能，可是Sadeghi等的研讨发现，TLR配体在活化单核细胞的一起，诱导单核细胞内CYP21B1活性增强，组成很多的1，25(OH)D，按捺单核细胞外表TLR2和TLR4的过度激活，下降单核细胞对细菌细胞壁的敏理性。
此效应在感染72h后最为显着，提示维生素D在感染后期避免过度的TLR活化及炎症反响方面发挥负反馈调理效果。维生素D这种对机体抗原识别才能的双向调理机制，在增强机体铲除感染的才能和保持机体免疫平衡方面具有重要含义。
3.3维护内皮功用：病原微生物诱导内皮细胞过度活化在脓毒症的发作开展中至关重要，维生素D经过以下机制对内皮细胞起维护效果。首要，1，25(OH)D按捺LPS诱导的髓样分解抗原88(MyD88)依赖性内皮细胞NF-KB的活化，然后削减白细胞介素（IL-6、IL-8）和受激活调理正常T细胞表达和排泄因子(RANTES)的发作。
别的，血管内皮细胞对缩血管物质反响性下降也是感染性休克的重要特征之一。在体研讨发现，活性维生素D经过与血管内皮细胞上的维生素D受体结合，按捺内皮细胞活化和血管扩张，而且进步机体对去甲肾上腺素等缩血管物质的反响性。维生素D对内皮细胞固有免疫功用的调理及对机体循环状况的影响使其成为脓毒症潜在的医治手法。
4维生素D调理脓毒症时机体的适应性免疫应对
4.1诱导DC细胞发作免疫耐受：现在以为失控性炎症反响是严峻脓毒症患者免疫功用紊乱的病理生理根底，减轻脓毒症失控的炎症反响是下降前期病死率和防备脓毒症及多器官功用障碍的要害。1，25(OH)D按捺适应性免疫应对，利于脓毒症时获得性免疫本身耐受性的保持。
DC细胞是发动特异性免疫应对的初始环节，而且是1，25(OH)D免疫按捺首要效果的靶细胞。研讨标明，参加1，25(OH)D后，DC细胞外表共影响分子CD40、CD80、CD86以及首要安排相容性复合物Ⅱ(MHCⅡ)分子的表达削减，而且CD83的表达下调，标明1，25(OH)D按捺DC细胞的分解和老练。
其次，维生素D调理DC细胞相关的细胞因子和趋化因子的表达。1，25 (OH)D下降天真DC细胞的增殖和IFN-y的排泄，然后削弱DC细胞诱导初始T细胞活化的才能。别的，维生素D削减老练DC细胞排泄IL-12和IL-23，别离按捺初始T细胞向辅佐性T细胞l(Thl)和Th17方向分解；添加IL-10的组成，按捺巨噬细胞活性，促进老练DC细胞的凋亡。
维生素D对DC细胞的分解、增殖、老练、凋亡和趋化的影响下降了T细胞的反响性，促进调理性T细胞的发作，然后增强机体的免疫耐受。
4.2调理性T细胞功用：维生素D按捺受体诱导的T细胞的增殖和老练，并调理多种炎症细胞因子。1，25(OH)D按捺活化T细胞表达IFN-y、IL-2、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，并促进IL-4、IL-5、IL-10、IL-12等抗炎因子的组成，然后促进T细胞向Th2型分解，调控Thl/Th2免疫偏移。
Th17细胞作为CD4+T细胞的亚型，参加保持炎症反响，加剧安排危害。1，25(OH)D经过按捺DC细胞促进Th17 CD4+T细胞的分解才能，而且削减IL-17的组成，因此下降Th17细胞的促炎效应。此外，1，25(OH)D能直接促进调理性T细胞的发作。维生素D对T细胞免疫应对的调理效果或许减轻脓毒症时的安排危害，下降炎症反响。
4.3调理B细胞功用：1，25(OH)D按捺B细胞的增殖、分解和抗体的发作。维生素D影响B细胞功用的原因一方面与其对T细胞应对的效果有关，另一方面它能够直接效果于B细胞。
Chen等的研讨成果标明，1，25(OH)D经过与B细胞中的VDR结合发作效应，不只按捺B细胞增殖，而且阻止其向浆细胞以及记忆性B细胞的转化。
研讨中还发现B细胞中存在CYP27B1，提示B细胞或许经过自排泄以及胞内排泄的办法发作1，25(OH)D。脓毒症时，活性维生素D对机体适应性免疫应对的按捺效果在下降过度的炎症反响、减轻安排危害方面或许具有维护效果。
5维生素D在脓毒症医治中的运用
因为维生素D在机体免疫调理中广泛的效果，其或许能够用于脓毒症的医治。虽然现在短少这方面的临床研讨，但现有的关于弥补维生素D有助于防备感染性疾病发作的根据给未来运用带来期望。
研讨标明，弥补维生素D可促进肺结核患者的痰菌转阴率，下降甲型流感及呼吸道感染的发作危险。别的，LL-37损坏铜绿假单胞菌细胞壁的特性使其在院内获得性耐药菌感染医治中有必定远景。
但是，现在关于维生素D医治脓毒症可行性的判别仍短少牢靠根据。很多运用维生素D或许导致骨质疏松、高钙血症、安排钙化等副效果。动物试验发现，对由LPS导致的超急性感染，运用1，25(OH)D或许会添加肾脏钙质堆积的易理性，然后加剧肾功用危害。
加之脓毒症经常兼并肝肾功用不全，因此维生素D对患者发作的副效果更难估量。新研发的1，25(OH)D类似物在发挥免疫调理功用的一起，能够必定程度削减相关副效果的发作。
此外，临床医师对维生素D给药办法的掌握仍短少满足根据。在一项关于弥补维生素D辅佐医治肺结核的大规模随机对照研讨中发现，即便给予维生素D 100 kU，2个月后研讨组和对照组患者的25(OH)D水平仍无显着差异，提示需求维生素D发挥其免疫效应或许需求更高剂量。
Amrein等进行的一项小样本研讨显现，关于重症患者，单次口服大剂量维生素D(540 kU)可在2d内改进大部分患者的维生素D严峻短少的状况，而且未发作高钙血症、高钙尿症等副效果。由此可见，临床大剂量运用维生素D具有必定的可行性，但脓毒症时维生素D的适合弥补剂量现在尚难界定，仍需进一步的研讨根据支撑。
总归，维生素D对机体固有免疫和适应性免疫应对具有广泛的调理效果，在感染导致炎症反响失控之前，保持机体适宜的维生素D水平或许是医治脓毒症新的切入点，但还面对许多的问题和应战。
文章摘自《中华危重病急救医学》2014年3月第26卷第3期P206-208
文章作者：彭霄 贺宏丽 邱海波
