免疫复合物（IC）介导的肾小球肾炎（GN）以免疫荧光下免疫球蛋白堆积为特色，而免疫球蛋白的堆积一般还伴随着补体 C3 和/或 C4 的堆积，有些病例中还有 C1q 的堆积。相反，补体介导的 GN 是以免疫荧光下 C3 堆积为主伴细微或不伴其它免疫球蛋白堆积为特色，称之为「C3 肾小球病」，包括 C3 GN 和细密物堆积病（DDD）。C3 肾小球病是由于补体的代替途径失调所导致的，C4 在 C3 肾小球病中一般缺失。
来自美国梅奥诊所病理科的 Sanjeev Sethi 医师等在 2016 年最新一期的 AJKD 杂志上报导了一种新式的补体介导的肾小球肾炎，以肾小球 C4d 亮染伴细微或不伴 C1q、C3 和免疫球蛋白染色为特色，称之为「C4 肾小球病」。咱们一起来学习一下这种全新的肾小球疾病。
病例一
一位 17 岁的西班牙裔女青年，在 12 岁时发现有肾病综合征规模的蛋白尿，血清尿素氮（BUN）和肌酐（Scr）水平在正惯例模，尿液剖析显现红细胞痕量，蛋白尿分泌 300 mg/dl。血清 C3 和 C4 水平正常。由于她的血压正常且无水肿，因而未承受任何医治也未行肾活检。16 岁时，她呈现了高血压，蛋白尿分泌 600 mg/dl。依然无症状也没有水肿。BUN、Scr、C3 和 C4 水平均在正惯例模。由于蛋白尿继续存在，她承受了肾活检。
肾活检标本包括 20 个肾小球。没有肾小球全球硬化。肾小球显现为膜增生性肾炎伴系膜区扩张、毛细血管内增生和沿着血管壁的双轨征构成。此外，肾小球毛细血管壁明显增厚伴 PAS 染色阳性、银染阴性和缎带样物质沿着肾小球基底膜（GBM）摆放。未见明显肾小管萎缩或间质纤维化。肾血管无明显改变。
免疫荧光镜检免疫球蛋白 G（IgG）、IgA、IgM、C1q 或κ或λ轻链染色均阴性，仅有系膜区有痕量的 C3 染色阳性。C4d 沿着毛细血管壁亮染，而 C4c 没有检测到。电镜显现内皮下大的细密的嗜锇堆积物沿着毛细血管壁堆积。未发现上皮下堆积物。未见堆积物沿着鲍曼氏囊或肾小管基底膜堆积。确诊为 C4 DDD。
病例二
一位 43 岁的男性，有高血压病史，呈现血尿和血清肌酐水平上升（从 0.93 mg/dl 至 2.03 mg/dl）。血清 C3 和 C4 水平正常。尿液剖析提示红细胞（3+），尿蛋白/尿肌酐 0.43 g/g。本身免疫病、单克隆γ球蛋白病、肝炎和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）检测均阴性。患者在肾活检之前开端承受泼尼松医治。由于肾功能恶化和血尿，患者承受了肾活检。
肾活检标本包括 14 个肾小球，1 个肾小球全球硬化。肾小球显现为轻度系膜增生性肾炎伴基质和细胞增生。1 个肾小球内呈现 1 个小的细胞性新月体。肾小球没有显现出毛细血管内皮增生或双轨征。4 个肾小管内含有红细胞。未见到明显的肾小管萎缩或间质纤维化以及肾血管病变（图 1）。
图 1为病例 2 患者肾活检的光镜成果（HE 染色）（A）肾小球呈系膜增生性肾炎（B）肾小管内红细胞
免疫荧光镜检显现肾小球内无 IgG、IgA、IgM、C1q 或κ或λ轻链染色均阴性，仅有系膜区有痕量的 C3 染色阳性。可是系膜区 C4d 亮染（3+）（图 2）。电镜显现许多系膜区电子细密物，几乎没有膜内堆积物，未见到上皮下堆积物，未见到细密的嗜锇堆积物沿着毛细血管壁堆积（图 3）。确诊为 C4 GN。
图 2为病例 2 患者肾活检的免疫荧光成果（C）C3 弱阳性（D）C4d 在系膜区强阳性
图 3为病例 2 患者肾活检的电镜成果（E）系膜区电子细密物堆积（F）很少数的膜内堆积物沿着 GBM 堆积
病例三
一位 34 岁的女人在其初度妊娠的第 26 周呈现肾病综合征，并呈现新发的高血压和外周水肿。尿液剖析提示尿蛋白分泌量 10 g/d，血尿痕量，低血清白蛋白水平 2.7 g/dl。在她妊娠第 12 周产检时就发现了微量蛋白尿。BUN 和 Scr 水平没有升高，肾脏超声显现肾脏巨细正常。血清 C4 水平临界低值，血清 C3 水平正惯例模内。
她的既往史明显的是儿童时期复发性鼻窦炎和中耳感染史。她的哥哥曾查看过血尿，但没有终究确诊。感染、本身免疫病和单克隆γ球蛋白病的血清学查看成果均阴性。由于血尿和蛋白尿添加进行了肾活检。
肾活检标本包括 31 个肾小球，没有肾小球全球硬化。肾小球显现为膜增生性肾小球肾炎伴系膜基质添加和系膜细胞增多、节段性毛细血管内皮增生以及血管壁双轨征构成。GBM 因 PAS 染色阳性的物质而增厚（图 4）。很少的肾小管内含有红细胞。未见肾小管萎缩或间质纤维化以及肾血管病变。
图 4为病例 3 患者肾活检的光镜成果显现肾小球呈膜增生性肾炎（A）六亚甲基四胺银染色（B）PAS 染色
免疫荧光镜检显现肾小球内无 IgG、IgA、IgM、C1q 或κ或λ轻链染色均阴性。免疫组化研讨提示血管壁处 C4d 亮染（3+）（图 5）。电镜显现系膜区和内皮下电子细密物沿着 GBM 堆积。未见上皮下堆积物（图 6）。确诊是 C4 DDD。
图 5为C）免疫荧光镜检显现肾小球内无 IgG、IgA、IgM、C1q 或κ或λ轻链染色均阴性（D）免疫组化研讨 C4d 沿着毛细血管壁染色阳性
图 6为（E 和 F）电镜显现内皮下电子细密物沿着 GBM 堆积，还显现有双轨征构成。
病例评论
以上 3 个病例的肾活检病理特色如下：光镜下表现为系膜增生性 GN 或膜增生性 GN；免疫荧光或免疫组化检测中 C4d 亮染而免疫球蛋白和 C3 阴性；电镜下表现为大的嗜锇电子细密物沿着 GBM 堆积或许系膜区电子细密物堆积，伴少数或不伴基底膜内和内皮下电子细密物堆积。电子细密物的堆积与 C4d 亮染的部位和强度共同。
咱们将这种全新的肾小球肾炎称为「C4 肾小球病」。肾活检标本显现嗜锇细密物沿着 GBM 堆积的称为 C4 DDD，而这些系膜区电子细密物堆积伴或不伴基底膜内和内皮下堆积的称为 C4 GN（图 3）。这种疾病适当罕见，因而本研讨只能限于 3 个病例。
临床特色
这 3 位患者起病时均表现为蛋白尿，其间 2 位患者的蛋白尿发展。2 位患者有血尿。1 位患者肾功能敏捷恶化，2 位患者的肾功能保持正常。这 3 位患者本身免疫性疾病、感染和副球蛋白的血清学检测成果均阴性。补体水平（C3 和 C4）均正常，虽然有 1 位患者的 C4 水平处于临界水平低值。
对 3 位患者的肾小球进行激光微切开和质谱剖析，发现中到很多的光谱匹配的 C4。此外，氨基酸序列剖析显现它们坐落 C4 的 C4d 部分，与免疫荧光成果共同。因而堆积物大部分由 C4d 和 C4d 结合的蛋白所组成。
C4d 是 C4 活化的割裂产品，来源于补体经典途径和凝集素途径的激活。相反，代替途径的激活会绕过 C4 活化。IC 经过与 C1q 结合激活补体的经典途径导致 C4 活化，发作经典途径的 C3 转化酶。因而，与补体的经典途径激活有关的 GN，比方狼疮性肾炎，典型的会呈现 C1q、C3 和 C4d 在肾活检标本中堆积。还能够经过补体的凝集素途径活化 C4，绕过 C1q，导致经典途径的 C3 转化酶发作。来自于凝集素途径激活的 C4d 在链球菌感染后 GN 和有些 IgA 肾病病例中也可见到。
在 C4 肾小球病中，C4d 亮染而免疫球蛋白、C1q 和 C3 阴性或弱阳性提示凝集素途径反常。咱们估测遗传要素、获得性抗体、乃至反常蛋白搅扰凝集素途径或许都在 C4 肾小球病的发作中发挥作用。最近也有报导一例 C4 DDD 伴单克隆球蛋白和血栓性微血管病的病例（点此查看）。但还需要进一步的研讨来清晰潜在的病因。
在冰冻切片的免疫荧光查看中，轻度的 C4d 阳性能够呈现在正常的肾小球中，尤其是在肾移植的布景下。可是在这些病例中，电镜查看不会提示电子细密物堆积。而在 C4 肾小球病中，C4d 亮染（3+）而且染色与系膜区/毛细血管壁的堆积成果共同。
总归，梅奥诊所的病理学家们描绘了一种新式的补体介导的肾小球肾炎：「C4 肾小球病」，以肾小球 C4d 亮染伴细微或不伴 C1q、C3 和免疫球蛋白染色为特色。C4 肾小球肾炎是一种罕见病，由于 C4d 染色在肾活检标本中不是惯例检测。当免疫荧光查看 C1q、C3 和免疫球蛋白均阴性而电镜查看显现电子细密物堆积时，应引起置疑。简略的 C4d 染色或许有助于确诊这些病例。
