腓骨肌萎缩症（CMT）是最常见的遗传性神经肌肉病，跟着分子确诊技能的开展，对CMT遗传学研讨不断增多，但是现在对其临床确诊，尤其是基因学确诊方面依然存在许多问题，且针对该病尚无有用医治办法。为此，近期Current Opinion in Neurology杂志宣布了一篇总述，对CMT诊治开展进行了回忆，全文编译如下：
简介
遗传性周围神经病（IPN）是一组以周围神经系统呈现长度依赖性进行性变性为特征的疾病。IPN的临床和遗传学异质性很广泛，患病率约为1/2500，是最常见的一组遗传性神经肌肉病。最常见的IPN亚群为遗传性运动感觉性周围神经病（HMSN）或许腓骨肌萎缩症（CMT），后者是19世纪神经病学家给出的开始描绘，沿用至今。
CMT很挨近其他两类较为稀有的IPN疾病类型，即以挑选性运动神经劳累（遗传性运动神经病，HMN）或感觉性自主神经劳累（遗传性感觉性和自主神经病，HSAN）。HMN和HSAN会在别处再评论。
CMT一般会在20岁前发病，症状一般从足部开始，由远端向近端开展。患者体现为双下肢远端的力弱以及肌肉萎缩，导致步态妨碍。后期也会呈现双上肢远端劳累，但体现不是那么显着。患者会呈现骨骼发育反常，比方高足弓，锤状脚趾，脊柱侧突。此外，伴有远端的感觉损失，一般阳性的感觉症状较为稀有。深反射一般削弱或消失。大部分患者疾病开展缓慢，导致轻中度危害，不影响预期寿数。
继Harding和Thomas等进行首项研讨之后，神经传导方面的研讨成为HMSN分类的首要办法。正中神经查看的一个要害性目标是运动神经传导速度（NCV）。NCV减慢的病理根底是呈现明显的施旺细胞病变，导致脱髓鞘。相反地，当疾病导致轴索变性时，NCV体现为正常。
依照惯例规则，脱髓鞘型周围神经病（CMT1）界说为正中神经运动神经传导速度<38m>49m/s)。轴索型（CMT2）特征为神经传导速度正常或许轻度下降，一般>38m/s。CMT2只占一切IPN的25%-30%。此外，也有文献描绘CMT存在一种中心型电生理特征：
在某些患者中，NCV为25-45m/s，横跨CMT1和CMT2两种类型的特色。相似地，在某一个宗族中，有些患者或许体现为CMT1样电生理的特色，而其他患者体现为CMT2的特色。有一些基因对这些亚型的确诊具有特异性，支撑“中心型HMSN”可作为一个独自有用的临床分类，即便没有对应的准确的病理学方面解说。
CMT患者一般会伴有阳性宗族史，但假如没有宗族史也不能否定是因为基因所造成的。在非近亲结婚的宗族中，该病的遗传办法一般为常染色体显性遗传或许X连锁遗传。也会经常呈现新发的基因骤变。
常染色体隐性遗传办法的患者会在儿童前期起病，病况开展愈加严峻，并呈现明显的运动发育推迟的症状，损失行走才能，且表型愈加杂乱。在欧洲，常染色体隐性遗传性CMT缺乏10%，而在近亲结婚率很高的人群中，这一份额高于40%。极少数CMT2患者存在线粒体编码基因的骤变。
该病起病症状和严峻程度方面存在相当大的变异性，有的为严峻的先天性办法；有的为40岁左右起病的细微型。有一些CMT的亚型具有共同的临床特征，可以辅导分子确诊，比方声带麻木，颅神经劳累，上肢症状为主，锥体束征或许视神经萎缩等。
因为CMT及其广泛的临床和基因学异质性，IPN/CMT的分类因日益添加的杂乱性变得模糊不清。从前史的视点来看，依据临床特征可将IPN划分为不同的亚型。虽然前期也测验依据特异性临床特征将IPN的遗传学也进行分类，但现在认识到现在的共同的分类办法不能经过简略的办法将一切相关的临床和遗传学要素结合起来。
后基因组年代遗传学和临床变异性不断添加
IPN的首个遗传性病因是1991年发现的导致CMT1A型的17号染色体p11.2–12串联骤变，CMT1A是最常见的亚型。关于整个IPN一组疾病，现在现已发现了70多个致病基因，针对CMT的致病基因有40多个。尤其是，近5年呈现了许多选用新一代高通量测序技能（NGS）发现新的致病基因的研讨。现已有许多研讨实验室可以进行这些技能的检测。
因而，咱们要点提出最近发现的一些CMT基因。SET结合因子1（SBF1）骤变会导致常染色体隐性脱髓鞘性CMT4B3型，这一发现进一步扩展了CMT相关的肌微管素基因宗族，后者包含SET结合因子2（SBF2）以及肌微管素相关蛋白2（MTMR2）。
一项研讨在单一我国人群宗族中发现DHTKD1基因可导致常染色体显性遗传性CMT2Q型。该基因首要编码脱氢酶E1以及酮基转移酶结构域包含因子1，这两者首要参加氨基酸降解途径以及线粒体能量发生。
TRK交融基因TFG基因骤变导致近端为主型CMT，这是一种常染色体显性遗传轴突性神经病，首要体现运动性周围神经病，伴有不同程度的感觉劳累症状。需求留意的是，该病具有一些临床特征（明显的束颤）以及病理学特征如呈现TDP-43包容体等与肌萎缩侧索硬化（ALS）很相似。TRK交融基因坐落内质网出口位点，而且对囊泡蛋白排泄功用很重要。
有意思的是，坐落同一基因的隐性骤变会导致严峻的痉挛型截瘫（痉挛型截瘫57型，SPG57）。在晚发型轴索型CMT以及感觉为主型轴索型CMT患者宗族中发现的甲硫氨酰基-tRNA合成酶（MARS）以及组氨酰基-tRNA合成酶进一步扩展了氨酰基tRNA合成酶基因谱系。有意思的是，甲硫氨酰基-tRNA合成酶隐性骤变也会导致痉挛型截瘫（痉挛型截瘫70型，SPG70）。
研讨发现H1NT1基因骤变为常染色体隐性运动为主轴索型周围神经病伴肌强直的一个常见致病基因。该基因对应的蛋白为组氨酸三核苷酸结合蛋白1，这是一种广泛存在的嘌呤磷酸化合成酶，但现在在PNS中的功用还不清楚。在一例早发型轴索型CMT患者中发现了TRIM2复合杂合子骤变。
研讨在X连锁Cowchock综合征患者中发现了AIFM1基因骤变，该基因编码凋亡诱导因子。该病是CMT的一种变异型，首要体现为轴索型周围神经病，精力发育缓慢以及耳聋（CMTX4）。另一种X连锁CMT类型（CMTX6）与丙酮酸脱氢酶激酶同工酶3骤变相关。鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚单位β4（GNB4）基因骤变是常染色体显性遗传中心型CMT的致病基因。GNB4在细胞信号传导的过程中发挥重要效果。
此外，与已知基因相关的表型也进一步扩展了。PLEKHG5基因既往被以为与常染色体隐性遗传性HMN4有关，这是一种严峻的早发型单纯运动神经病；现在发现它也参加中心型常染色体隐性遗传CMT-C型的发病。FIG4基因也被发现有更广泛的临床谱系相关性，既往以为其与CMT4J型和ALS11型有关，现在以为其与Yunis– Varo´n综合征和伴有多脑回变形的宗族性癫痫相关。
基因检测战略
在NGS作为一种研讨性东西运用于IPN范畴之后，这些技能也越来越多地运用于惯例的确诊性查看中，虽然还没有彻底替代传统的Sanger测序办法。这种办法学的演化使得许多基因测序筛查的确诊学办法都变得落后和陈腐。
虽然全基因组测序，特别是全外显子测序（WES）的价格已有明显下降，但这两者的价格关于惯例的确诊来说仍是过于贵重。就该技能自身而言，也存在在特定基因组区域测序掩盖度不行的问题，或许导致假阴性的成果。在一项研讨中显现，这样假阴性的成果与惯例确诊学检测得出的成果相距甚远。惯例的Sanger测序技能可补偿这些空白，虽然在时刻和本钱有用性方面不如WES。
在现在的技能布景下，一种合理的办法是针对疾病相关的一组基因进行靶向DNA测序。这些基因测序板具有价格方面的竞争力，但也有晦气的方面是只首要针对已知的基因，假如运用于研讨中或许会漏掉新基因的发现。此外，跟着现在基因发现的开展，这种已有基因检测板也会敏捷被挑选。不过可以选用测序捕获技能在后期添加一些新的基因。
其他支撑运用疾病特异性乃至是疾病亚型特异性基因检测板作为最合理的办法的原因还有，这些可以用于处理疾病的基因变异性的问题。现有的一些研讨也正在对这些基因检测板进行进一步开发和优化，测验使其愈加节省时刻，并削减整体确诊所需花费的时刻。大规模的基因检测板包含一切IPN已知的基因，也是一种可以挑选的检测办法，或许乃至是选用商用的“疾病基因检测板”，可包含几百种疾病相关的基因。
跟着分子技能的开展，这些掩盖不全面的问题终究会得到处理，全基因组测序技能将会成为规范的分子检测技能。现在来说，许多实验室首先会选用依据确诊性检测板的挑选，然后再进行WES的查看，但终究仍是会留传未清晰的基因。第二步会针对已知基因但表型不同的骤变，或许是针对彻底全新的基因骤变进行检测。
基因型-表型相关性研讨
因为最近5年的分子学方面的更新，已有许多研讨探究了CMT以及一切孟德尔病的基因异质性。咱们发现在基因型-表型相关性的杂乱性方面有明显的添加。也有越来越多的依据标明，本来以为临床和基因学方面明显不同的一组神经系统疾病是更广泛的谱系疾病的一部分。一起神经系统疾病与非神经系统疾病表型之间的重合也变得愈加明显。即便在一个亚组疾病中，不典型的表型与特定基因的经典体现不共同，这破坏了已有的临床和基因学分类。
关于新的基因或表型的不断添加的研讨标明已有遗传学依据的不确定性。虽然在这个后基因组年代，经典的基因型-表型相关性研讨显得有些过期，咱们甘愿信任现实恰恰相反。只要一项更新的研讨具体描绘了临床特征以及其与特定基因变异型之间的清晰的相关性。这关于真实医治这些疾病的基因学家以及神经病学家来说至关重要，他们或许淹没在许多的基因学体现之中，而这些基因或许与疾病并不相关。
一切的基因学检测都是合理的吗？
在稀有的CMT亚群患者中，存在这样的问题是，对发生率低于1%的基因进行检测是否真的有含义。在高通量技能呈现之前，遗传学家只是只能经过一小部分研讨实验室对某一特定基因进行检测；而且也事前知道成功的几率很小，花费时刻长，费用高。而这一问题在某种程度上经过新技能现已得到了处理。
但是，关于诊治稀有神经肌肉病的临床医师来说，他们共同以为清晰切当的基因学确诊具有很大的含义。供给一个准确的确诊对患者十分重要，一起也可以提醒疾病的天然病程和预后。特定的遗传学咨询依赖于准确的分子学确诊。
此外，清晰切当的遗传学确诊将会进一步强化咱们关于PNS神经变性机制的了解。这是规划出愈加合理的医治战略的前提条件和最好的办法。在现在阶段尚没有针对IPN的有用医治办法。
医治
CMT研讨最为广泛的医治战略是抗坏血酸（维生素C）医治；这种战略的提出开始来源于一项过表达外周髓鞘蛋白22（PMP22）转基因小鼠模型研讨，该研讨显现抗坏血酸医治或许下降PMP22的表达。一些有关抗坏血酸的大型临床研讨也现已完结。已有不同剂量运用于成人以及儿童中医治1-2年的研讨，包含700多例患者。但是，抗坏血酸医治对首要临床结尾无明显影响。
现在首要焦点在于关于相似CMT这样缓慢开展性疾病临床结局的牢靠以及敏感性评价办法。现在已有的抗坏血酸临床研讨首要依赖于电生理，肌力，CMT神经病理量表（CMTNS）查看等，CMTNS量表除了电生理以外，也整合了临床症状和体征。虽然CMTNS是一种定量的查看办法，但在随访患者数年之后，该量表也只是呈现细微的改动。此外，其在儿童患者中敏感性不行。1-2年的研讨或许关于疾病来说时刻太短。皮肤活检等标志物或许是未来研讨中更有力的办法之一。
另一项有意思的医治战略是运用黄体酮拮抗剂医治。一项研讨显现一种称为奥那司酮的分子在PMP22过表达大鼠模型中经过影响PMP22过表达的水平发挥医治效果。近期一项研讨在小鼠中评价了这一分子的相似物洛那立生的效果。洛那立生的安全性比奥那司酮更好，因而更有或许运用于人体的研讨中。
其他的医治办法包含在CMT1B型患者中选用姜黄素医治阻断髓鞘蛋白零基因（MPZ）表达。细胞学和小鼠的研讨均显现MPZ的集合可诱导内质网应激以及施旺氏细胞凋亡促进轴索变性。在一项CMT2F小鼠模型中发现，乙酰化α微管蛋白削减会导致轴突转运妨碍，然后引起神经病变。对组蛋白脱乙酰酶6的按捺或许会反转轴突功用妨碍，改进小鼠的症状，但这尚未在人体中进行研讨。
定论
CMT是一组遗传性周围神经病的总称，是最常见的遗传性神经肌肉病的类型。自从呈现NGS技能之后，其潜在的基因学谱系敏捷开展添加。虽然新的分子学技能促进了基因学确诊以及立异性的研讨，但是在对基因变异型的解说方面依然存在许多应战。
为解说这些杂乱的成果，进行具体的基因型-表型研讨十分重要，对医治办法的进一步研讨依然很要害。大规模抗坏血酸的临床研讨现已完毕，研讨没有显现对疾病严峻程度以及预后的影响，其他有期望的药物仍有待于在人体中的进一步研讨。
