美国加利福尼亚大学洛杉矶分校医学院呼吸和危重病科Huang博士等最近宣布总述，总结了哮喘气道微生物、哮喘固有免疫上的最新开展，评论哮喘中微生物 – 固有免疫的彼此效果。文章宣布在最近出书的Curr Opin Pulm Med上。
研讨布景
工业化国家中哮喘的发病率不断添加，这提示环境相关辅佐因子在哮喘的发作开展中起着重要的效果。“卫生假说”的中心概念是：儿童前期传染源、细菌或微生物的触摸削减，会导致免疫体系的正常开展遭到按捺，进而添加了感染过敏性疾病的或许性。有研讨指出，哮喘（及相关疾病状况，如：过敏或儿童喘鸣）的发作和环境、肠道或呼吸道中特定的微生物密切相关。
为了了解哮喘发作的或许机制，现在已有体外研讨针对微生物 - 宿主彼此效果进行了深化的研讨。可是，大多数研讨都仅仅重视于单种微生物和宿主之间的彼此联系。这些研讨一般只评价单种微生物感染以及后续的炎症反响，而并未评价当一组微生物（微生物菌群）一同存在时，引发感染的状况；这往往会导致不同的定论。
现在已有研讨证明，下呼吸道不是一个彻底无菌的环境，其间存在着许多的微生物菌群。当呈现包含哮喘在内的缓慢气道炎症性疾病时，下呼吸道菌群的品种和数量都会呈现巨大的改动。哮喘患者中气道微生物与通气生理之间的彼此效果是一种多微生物 - 宿主彼此联系，其杂乱性大大添加。固有免疫会首要针对外部影响做出宿主免疫应对。
固有免疫在哮喘中的效果正遭到了越来越多学者的重视。微生物 – 固有免疫彼此效果或许和其他要素（如：感染、兼并症）一同导致哮喘疾病临床异质性的呈现，这篇总述会总结在哮喘气道微生物、哮喘固有免疫上的最新开展，评论哮喘中微生物 – 固有免疫的彼此效果。
哮喘患者气道微生物
微生物触摸和呼吸道感染在哮喘发病机制中的效果一直以来都广受重视。现在的微生物研讨并不清楚气道微生物菌群改动是不是哮喘患者的特色。气道微生物菌群改动能够和过敏性疾病并存呈现。小鼠模型研讨中发现特定的气道微生物能够调理气道过敏性炎症的表达，而气道过敏性炎症也和人类哮喘的发作密切相关。
到现在为止，只要几个临床研讨评价过哮喘患者的气道微生物状况，这些研讨的定论归纳如下。Hilty等针对11名成年和20名儿童哮喘患者行支气管镜查看发现，比较健康对照，运用吸入激素医治哮喘患者（伴或不伴口服激素医治）的下呼吸道样本中，变形菌门这一潜在致病菌的份额较高。健康对照中拟杆菌门的份额较高。
Marri等研讨也发现，比较健康对照，轻症哮喘患者的痰液中变形菌门的份额较高。这是个小样本量的研讨，可对错常重要；由于这一研讨中的受试者是那些没有运用坚持激素医治的哮喘患者。此外这个研讨也指出，气道菌群组成的改动并不仅仅由于一同进行的激素吸入医治所构成，气道菌群组成的改动也是哮喘疾病自身的一个特色。
现在并不清楚，当未兼并哮喘时，下呼吸道微生物菌群的改动是否只和过敏相关。
针对典型哮喘患者的大样本量研讨发现，气道微生物和哮喘之间存在着相关性。迄今为止最大规划的研讨评价了65名成年青症哮喘患者（哮喘症状为次优操控）的支气管微生物状况。研讨发现，这些患者下呼吸道菌群中，变形菌门的份额最高，且很大程度上与支气管高反响性相关。当运用克拉霉素医治16周后，支气管高反响性有所改进，气道菌群的多样性也有所康复。
因而，气道菌群的多样性是与支气管高反响性的改进相关。最近研讨指出，关于重症哮喘患者，特定气道微生物菌群与哮喘操控措施、身体质量指数（BMI）、痰中性粒细胞计数和白细胞介素（IL）-8浓度相关。现在并不清楚，吸烟或药物的露出对哮喘患者下呼吸道微生物菌群的影响。
可是，针对没有肺部疾病的吸烟者和非吸烟者的研讨发现，肺部微生物菌群（经过支气管肺泡灌洗液取得）与吸烟无关，与口咽部微生物菌群相关。总的来说，迄今为止一系列针对不同严峻程度、哮喘操控状况、兼并症和药物运用的哮喘行列研讨提示，气道微生物、宿主免疫和潜在露出之间存在着许多的彼此效果，而这些彼此效果与哮喘的发病机制密切相关。
这些相关性很或许会影响气道炎症的类型和程度，一同能够在必定程度上解说构成哮喘异质性的原因。
固有免疫和哮喘
固有免疫体系由一系列宿主防护机制所构成，会针对环境触发要素发作非特异性应对。固有免疫包含细胞和非细胞成分（表1）。气道上皮细胞和粘膜层参加了固有免疫，一同也作为机械屏障发挥效果。固有免疫细胞包含树突状细胞、固有淋巴细胞（ILC，有数种亚型）和白细胞，如：巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
表1：哮喘患者中，参加介导气道微生物 – 免疫彼此效果的固有免疫组分
巨噬细胞
嗜酸性粒细胞
中性粒细胞
嗜碱性粒细胞
其他细胞类型
树突状细胞
固有淋巴细胞
固有淋巴细胞1 ( 天然杀伤细胞 )
固有淋巴细胞2 ( 天然辅佐细胞 )
细胞受体
Toll样受体
NOD样受体
RIG-I样受体
乳铁蛋白
干扰素
防护素
LL-37 (抗菌肽)
排泄性白细胞蛋白酶按捺
模式辨认受体（PRR），如：Toll样受体（TLR）、视黄酸诱导基因I（RIG-I）样受体和核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）样受体，可辨认不同的配体，在介导前期免疫应对中起着重要的效果，对取得免疫的构成起着重要的调理效果。
固有免疫的非细胞成分在宿主防护中起着重要的效果，如：乳铁蛋白、防护素、干扰素、排泄性白细胞蛋白酶按捺剂（SLPI）和LL-37（抗菌肽）；一切这一切都有抗菌效果。
现在已有研讨评价了哮喘固有免疫的多个方面。最近宣布的一篇关于哮喘固有免疫的总述引起了咱们的重视（在本篇总述评论范畴之外）。呼吸道与空气中物质的不断触摸大大添加了粘膜相关免疫发作的时机。除了空气，来自上呼吸道或胃肠道的排泄物或内容物，如微生物和胆盐，也可作为潜在的免疫影响物。
存在于气道管腔外表、排泄抗菌肽的上皮细胞和树突状细胞均参加了各种外部触发的辨认和应对。
气道上皮细胞除了作为解剖屏障，还起着重要的免疫调理效果。排泄上皮细胞可发作抗菌肽，包含：溶菌酶、防护素和IgA。上皮细胞也会发作2型粘膜免疫反响，然后生成胸腺基质淋巴生成素（TSLP）、IL-25和IL-33。上皮细胞发作的细胞因子会影响其他类型细胞促进下流的Th2炎症。
最近宣布的一篇关于哮喘患者TSLP按捺的概念验证性研讨证明了上皮驱动Th2应对与临床表现之间的相关性。运用抗TSLP抗体医治可下降过敏原诱导的支气管痉挛，削减Th2相关的气道炎症，如：痰嗜酸性粒细胞和呼出气一氧化氮水平。其他由上皮细胞发作的细胞因子，包含：IL-10和转化成长因子（TGF）-β，会调理其他免疫细胞的活性。因而，气道上皮细胞是固有免疫和取得免疫的动态和谐器。
气道粘液构成杂乱，除了正常的粘液纤毛铲除功用以外，还有着其他重要的效果。粘液凝胶由水和非水成分组成，如：粘蛋白和非粘蛋白。粘蛋白是分子量很大的糖蛋白，人类气道中首要为MUC5AC和MUC5B。最近小鼠研讨发现，MUC5B在气道防护机制中发挥着要害的效果，可是MUC5AC却没有。这个研讨指出，缺少MUC5B会导致肺部炎症、免疫平衡受损和多种细菌介导的缓慢感染。
此外，气道粘液中的抗菌蛋白会效果在气道粘液的微生物上，而这些微生物可经过正常粘膜纤毛铲除或构成播散。后者常见于囊性纤维化（CF），CF患者中缓慢铜绿假单胞菌感染很常见。与急性铜绿假单胞菌感染构成的肺炎不同，CF患者缓慢铜绿假单胞菌感染往往对错侵入性的，很难铲除。
最近研讨显现，CF患者高密度的气道粘液及其间高浓度的中性粒细胞弹性蛋白酶能够彼此效果，然后促进了铜绿假单胞菌聚集体的成长，构成抗生素医治的耐药。其他的粘液 – 微生物彼此联系也会发作在噬菌体、病毒和特定感染细菌中。噬菌体经过与粘蛋白聚糖结合，导致细菌对发作粘液的气道上皮细胞的粘附功用下降。
研讨者估测，噬菌体对气道粘膜的粘附效果实质上是对细菌感染的一种非宿主来历的维护。
树突状细胞也是固有免疫和取得免疫之间重要的桥梁，在过敏性炎症的开展和对病毒的免疫应对中也发挥了活跃的效果。树突状细胞作为抗原递呈和处理细胞，经过辨认微生物片段，能够触发一系列调理性和适应性T细胞反响，包含：Th1、Th2和Th7通路。
肺树突状细胞在哮喘中的效果最近现已进行了深化的研讨和评述。和上皮细胞相同，树突状细胞在一系列免疫细胞的激活中起着要害的效果，包含T细胞和ILC。
ILC由一系列作为外表屏障的免疫细胞所构成，能够对包含共生细菌在内的环境信号作出快速的应对。尽管ILC不表达典型免疫标志物，可是ILC有其一起的免疫应对办法。ILC 1，也被称为传统天然杀伤细胞，在抗病毒免疫应对中起着重要的效果。ILC 2，也被称为天然辅佐细胞，可发作IL-4、IL-5和IL-13。和树突状细胞相同，ILC辨认微生物后激活数条彼此相关的免疫通路来发挥效果。
支气管中白细胞滋润是哮喘患者气道炎症的组织学标志。尽管巨噬细胞在针对病原体的宿主防护中发挥着重要的效果，可是哮喘患者的痰液标本中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞计数往往是升高的。重要的是，痰嗜酸性粒细胞计数会由于哮喘患者、哮喘表型和哮喘病程的不同而存在明显的差异。许多哮喘患者存在嗜酸性炎症，可是其痰液嗜酸性粒细胞计数并未明显升高。
因而，有很大一部分哮喘患者是“非嗜酸性粒细胞性哮喘”，往往对现有首要针对Th2炎症机制的哮喘医医治效较差。不少研讨现已发现了许多不同的哮喘表型，包含部分和嗜酸性或Th2炎症驱动不相关的哮喘表型。现在关于这些“非Th2”表型哮喘的发病机制依然知之甚少。
哮喘患者气道微生物 – 免疫之间的彼此效果
现在“非Th2”免疫通路自身以及“非Th2”免疫通路在哮喘或特异性哮喘表型发病机制中的效果正引起越来越多学者的重视。不管哮喘患者是否由Th2免疫通路介导，现在均不清楚，导致哮喘或缓慢哮喘继续气道炎症反常免疫反响发作的首要影响物。最近研讨发现，哮喘患者中存在气道菌群失调（如：特定部位微生物菌群失衡）。
有学者推论，气道微生物在哮喘免疫中也发挥了必定的效果。微生物可促进肺特异性免疫应对的发作，然后导致一个坚持机体安稳的或有害的炎症反响的发作。气道微生物和哮喘免疫的联系也是双向的，这是由于气道微生物的组成是由个别的免疫体系所决议。
尽管现在对哮喘患者中气道微生物和气道炎症的联系知之甚少，可是最近有研讨发现，特定的气道微生物群与哮喘患者特定的临床表现相关，这提示这种气道微生物和哮喘免疫之间的彼此联系是由特定炎症通路所介导。
清晰哮喘患者气道微生物和肺部免疫之间彼此联系及其机制关于相关学者来说是一个应战，这包含了气道微生物和肺部免疫之间固有杂乱性和异质性的各个方面：哮喘自身、微生物特性、环境露出、宿主免疫、遗传和兼并症，这些都能够影响哮喘的发作开展（图1）。一些影响要素，如：吸烟、药物医治、肥壮和胃食管反流病，也需求一同考虑。
图1：粘膜屏障气道微生物和固有免疫彼此效果示意图，包含了：哮喘自身、露出要素、兼并症、微生物（细菌、病毒、真菌）和固有免疫（如：树突状细胞、固有淋巴细胞、粒细胞、抗菌肽），这是一个杂乱的构成。了解哮喘患者的微生物 – 宿主彼此联系需求的经过整合多学科的办法进行。
鉴于现在关于不同哮喘表型缺少一起的界说和了解，这会进一步加大关于哮喘实质和不同临床表现下病理生理机制了解的难度。关于微生物来说，没有清晰微生物自身特征和相关临床表现之间的联系，更不清楚肺部微生物的详细功用，如：基因表达谱、代谢产品、导致肺部疾病发作及其临床表现的相关机制。
因而咱们有必要供认，微生物菌群和周围环境是休戚相关的，其间存在有许多、不同微生物菌种间和微生物与环境之间的彼此效果。因而，哮喘的发病机制或特定哮喘表型或许是微生物菌群的一起效应所导致，而不是由单一微生物所构成。
呼吸体系微生物菌群与免疫体系的彼此效果这一概念的知道有助于了解哮喘和其他呼吸体系疾病的实质。最近一项研讨评价了重生小鼠肺部微生物菌群组成和气道过敏性炎症之间的联系，研讨结果也支撑了这一观念。研讨发现，重生小鼠中存在许多调理性T细胞，可是当将重生小鼠露出于充溢房子尘螨过敏原的环境中，这些调理性T细胞并不会对气道高反响性发作维护效应。
相反，重生小鼠细菌负荷和非微生物菌群组成会呈现改动（从首要是γ-变形菌和厚壁菌门改动为首要是拟杆菌门），这一改动与吸入性过敏原反响性下降密切相关。这种关于过敏原的耐受是与特定的T细胞亚群密切相关，这种T细胞亚群的呈现需求在小鼠出世极前期存在微生物的定植和成长。
这个研讨为气道微生物能够参加构成免疫应对、调理过敏性气道炎症的开展供给了一线依据，一同也进一步证明了：生命前期肠道菌群是免疫体系构成的重要组成部分这一观念。不少研讨也证明，当病毒感染时，气道微生物菌群可参加肺特异性免疫应对。
现在研讨标明，呼吸道菌群和宿主免疫之间的效果是彼此的，两者和哮喘的发作都是密切相关的。需求进一步研讨来了解无菌微生物在哮喘发作中的效果，一同需求有研讨整合评价其他的或许要素，如：空气污染、吸烟、哮喘相关医治和兼并症。
为了更好的了解其间的机制，需经过整合这一范畴不同的研讨办法来进行。需在人类和动物研讨的基础上，经过临床驱动、问题驱动的研讨，结合体系生物学和其他核算办法来进一步理微生物-宿主免疫彼此联系在哮喘构成中所发挥的效果。
定论
哮喘患者气道菌群的失调提示呼吸道微生物或许与导致哮喘开展或特定哮喘亚型的免疫功用密切相关。由于微生物 - 免疫的彼此效果很或许是双向的，需经过以临床问题为导向的精心设计的研讨，使用不同的研讨办法，来了解哮喘发作中微生物 - 免疫的彼此效果。
要害点
1、与健康人比较，哮喘患者（各种严峻程度）下呼吸道微生物的菌群构成呈现了改动。
2、哮喘病程中，固有免疫体系在针对微生物和其他免疫影响的初始应对中起着要害的效果，一同参加了后续炎症和取得性免疫应对反响的构成。
3、气道菌群失调伴气道粘膜免疫的改动可导致特异性炎症反响的增强，然后决议哮喘的发作开展或特定哮喘的表型。
