磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB或AKT）信号通路与肿瘤的发作相关。而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）作为PI3K/Akt下流的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，经过激活核糖体激酶调理肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭搬运。近年来，PI3K/AkUmTOR通路备受重视，mTOR按捺剂在针对神经内分泌肿瘤、肾癌、乳腺癌等一系列临床研讨中被证明具有可观的医治远景，代表药物是雷帕霉素的衍生物依维莫司和坦罗莫司。
1 mTOR按捺剂医治神经内分泌肿瘤
神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发作于全身多种器官和安排，其间以胃肠胰神经内分泌肿瘤最常见。RADIANT1、RADIANT2、RADIAHT3三个临床研讨奠定了依维莫司在神经内分泌肿瘤的医治位置。
胰腺神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）约占胰腺肿瘤的1%～3%，每月肌注长效奥曲肽是医治规范。RADIANT-1研讨是一个多中心随机对照的Ⅱ期临床研讨，入组160例一线化疗失利的NET患者，随机分组承受依维莫司单药（10mg/d，115例）或联合长效奥曲肽（30mg/28d，45例）医治。效果标明，单药组中11例患者部分缓解，78例疾病安稳，联合医治组部分缓解2例，疾病安稳36例，两组的疾病操控率分别为77.4%和84.4%，中位疾病无开展时刻分别为9.7个月和16.7个月。研讨中还发现，开端医治后4周内分子标志物嗜铬粒素A及特异性神经烯醇化酶较基线水平下降，30%的患者预后杰出。不良反应首要为口腔炎、皮疹、腹泻等，均可耐受。
RADIANT-3研讨证明单药依维莫司可作为晚期NET姑息医治的挑选。该研讨是多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研讨，入组一线医治后12个月内开展或初始医治的中、低分解的NET患者410例，随机分为依维莫司医治组（10mg/d，207例）和安慰剂组（203例），中位随访时刻为17个月。效果显现，依维莫司医治组中位疾病无开展时刻显着延伸6.4个月（11.0个月与4.6个月，P＜0.001），18个月的疾病无开展率显着进步（34.2%与8.9%，P＜0.001）。两组疾病操控率分别为78%和53%，但两组的总生计时刻无差异。
RADIANT-2研讨则是在非NET患者中进行的临床研讨，共归入非胰腺且有内分泌功用的开展期高中分解的NET患者共429例，随机分组后216例患者承受依维莫司（10mg/d）联合长效缓释奥曲肽（30mg/28d），213例承受安慰剂+长效缓释奥曲肽。中位随访31个月的中期剖析效果显现，联合依维莫司组和对照组的中位无开展生计时刻分别为16.4个月和11.3个月（P=0.026），但口腔炎、感染、疲倦等不良反应高于对照组，耐受性好。总生计时刻的剖析没有完结。
2 mTOR按捺剂医治乳腺癌
在乳腺癌患者中常可检测到PI3K/Akt/mTOR通路反常，包含原癌基因PIK3CA的激活、抑癌基因PTEN的失活均可导致AKT基因的调理失控，终究经过激活mTOR引发细胞反常成长。而且PI3K/Akt/mTOR通路与细胞内多种信号通路存在交联调理，因而按捺PI3K/Akt/mTOR通路是现在了解乳腺癌耐药机制的研讨热门，但仅处于探究阶段。
Morrow等报导了47例经含曲妥珠单抗计划医治后开展的HER2过表达的乳腺癌患者，承受依维莫司（5mg/d或10mg/d）联合曲妥珠单抗医治的Ⅰ～Ⅱ期研讨。效果显现，7例获得部分缓解，9例疾病安稳，临床获益率34%（16/47），中位无开展生计时刻4.1个月。
Andre等报导33例紫杉醇或曲妥珠单抗耐药的乳腺癌患者，承受依维莫司（5mg/d或10mg/d或每周30mg）联合紫杉醇（80mg/m2，第1、8、15天，4周重复）和曲妥珠单抗（2mg/kg，每周1次）化疗的Ⅰ期研讨。效果显现，依维莫司最合适剂量为10mg/d，客观缓解率44%，6个月疾病操控率74%，中位无开展生计时刻34周。即便对紫杉醇和曲妥珠单抗两层耐药的11例患者，仍有6例调查到效果。Jerusalem等Ⅰ期临床研讨调查47例患者也获得类似的效果，疾病操控率83%，中位无开展生计时刻30.4周。
Baselga等对270例可手术的绝经后乳腺癌患者随机分组承受来曲唑（2.5mg/d）联合依维莫司（10mg/d）或安慰剂进行新辅佐医治Ⅱ期临床研讨。经过触诊或超声查看的方法，依维莫司组的缓解率均优于安慰剂组，但使用乳腺X线查看两组则没有差异。研讨还发现，依维莫司组患者的穿刺标本增殖方针Ki-67的表达在医治后显着下降（57%与30%，P＜0.01）。von Minckwitz等研讨也开始证明依维莫司联合惯例化疗在乳腺癌新辅佐化疗范畴的潜力。
PI3K/Akt/mTOR通路与多个信号通路如雌激素受体、表皮成长受体的交互调理被以为与乳腺癌内分泌、曲妥珠单抗反抗有关，理论上一起阻断相关的通路能够反转耐药，并已在相关临床研讨中证明。2011年欧洲肿瘤多学科医治年会上报导的世界多中心随机临床研讨效果发现，mTOR按捺剂能反转内分泌医治的耐药性。
Baselga等报导的世界多中心随机双盲BOLERO-2Ⅲ期临床研讨，更进一步奠定依维奠司对绝经后非甾体类芳香化酶按捺剂内分泌医治耐药的乳腺癌患者的效果。该研讨对724例阿那曲唑或来曲唑的绝经后、受体阳性乳腺癌患者随机分为依西美坦（25mg/d）加安慰组或依西美坦（25mg/d）联合依维莫司（10mg/d）医治，中期剖析发现联合依维莫司组能使疾病开展危险下降64%（HR=0.36，95%CI=0.27～0.47），中位无开展生计时刻进步6.5个月（10.6个月与4.1个月，P=3.3×10-15），肿瘤缓解率显着进步（9.5%与0.4%，P＜0.0001），首要3～4级不良反应为口腔炎（8%与1%）、贫血（5%与＜1%）、高血糖（4%与＜1%）、疲倦（3%与1%）和肺炎（3%与0）。研讨者以为依维莫司联合芳香化酶按捺剂可作为医治失利晚期乳腺癌新的医治挑选。
Bhattacharya等报导mTOR按捺剂西罗莫司能反转三苯氧胺的耐药性。200例搬运性乳腺癌患者承受三苯氧胺（20mg/d）或三苯氧胺（20mg/d）联合西罗莫司（2mg/d）医治，其肿瘤缓解率分别为36%和68%，中位无开展时刻分别为9个月和16个月；另200例对三苯氧胺或芳香化酶按捺剂失利的乳腺癌患者，承受三苯氧胺（20mg/d）或三苯氧胺（20mg/d）联合西罗莫司（2mg/d）医治，其肿瘤缓解率分别为4%和40%，中位无开展时刻分别为3个月和11个月；药物经济学剖析显现，西罗莫司联合三苯氧胺效价比高，耐受性佳。
3 mTOR按捺剂医治肾细胞癌
Hudes等报导世界多中心Ⅲ期临床研讨，626例初治的晚期肾细胞癌患者随机分3组，第1组承受坦罗莫司每周疗法（25mg，静脉注射），第2组承受每周3次的搅扰素-α（3mU/次，逐步添加至18mU/次），第3组承受坦罗奠司（每周15mg，静脉注射）联合搅扰素-α（6mU/次）。效果显现，3组的中位生计时刻分别为10.9个月、7.3个月和8.4个月。坦罗莫司单药组优于其他两组（P=0.008），不良反应首要为皮疹、周围性水肿、高血糖、高脂血症。根据该研讨效果，坦罗莫司在美国被同意用于搬运性肾细胞癌的一线医治。
RECORD-1研讨是依维莫司在肾癌范畴的第1个Ⅲ期随机双盲、安慰剂对照的临床研讨，共归入410例舒尼替尼或索拉菲尼医治后开展的搬运性肾癌患者，按2：1随机分组承受依维莫司（10mg/d，272例）或安慰剂（138例）医治。第2次期中剖析标明，依维莫司组的中位无开展时刻显着优于安慰剂对照组（4.0个月与1.9个月，P＜0.0001）；口腔炎、皮疹、疲倦仍然是首要的不良反应；依维莫司可作为舒尼替尼或索拉菲尼医治后开展的搬运性肾癌患者的挽救医治。
4 mTOR按捺剂医治其他实体瘤
依维莫司单药或联合化疗药物的抗肿瘤效果在基础研讨中已有论述，除NET和乳腺癌，在其他实体瘤中，相关的临床研讨也报导出必定的效果，虽然绝大大都归于小型研讨及剂量探索阶段。
Altomare等Ⅱ期临床研讨归入50例经多线医治后开展的晚期结直肠癌患者，既往医治药物包含含氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗。一切患者承受依维莫司（10mg/d）联合贝伐珠单抗（10mg/kg，2周重复）医治。效果8例肿瘤缩小，15例疾病安稳，中位无开展生计时刻为2.3个月，中位总生计时刻8.1个月。不良反应首要为几腔炎、高脂血症等，均可耐受。
Tarhini等报导40例复发性小细胞肺癌患者口服依维莫司（10mg/d）医治，35例可点评的患者中，1例部分缓解，8例疾病安稳，26例疾病开展，6周的疾病操控率26%，中位生计时刻6.7个月。效果标明依维莫司耐受性好，但抗肿瘤效果好像有限。Price等报导62例ⅢB-Ⅳ期的非小细胞肺癌患者，承受依维莫司（5mg/d）联合吉非替尼（25mg/d）医治后，8例患者获得部分缓解，其间3例表皮成长因子受体基因突变，5例为表皮成长因子受体野生型，但12.9%（8/62）缓解率未能到达预期方针。提示或许需求结合表皮成长因子受体基因状况或其他方针来挑选对依维莫司灵敏的肺癌患者。
5 结语
PI3K/Akt/mTOR信号通路与细胞内多个信号途径参加肿瘤的发作与开展，且通路间存在杂乱的联络。作为mTOR的按捺剂，依维莫司虽然在大都实体瘤中表现出必定抗肿瘤活性，但仍存在不少疑问。首要，依维莫司单药或与另一信号通路的按捺剂联合是不是能够彻底阻断信号的传达，在如此巨大的细胞网络中，或许需求更多按捺剂的介入，而且通路之间最重要的相互影响机制必需先行说明。其次，现在依维莫司缺少效果的猜测方针。再者，依维奠司在器官移植的患者中可作为免疫按捺剂，在肿瘤患者本就紊乱的免疫系统是否带来更多搅扰也不得而知。
总归，mTOR按捺剂在抗肿瘤临床研讨中成果注目，为多种实体瘤患者如NET、乳腺癌、肾癌带来更多医治挑选，而且进步效果，改进预后。但进一步需挑选更准确的医治目标，这是肿瘤个体化医治年代的要求，也是mTOR按捺剂未来开展的方向。
