前期ER+乳腺癌女人患者即便完结了辅佐医治，在确诊后的15年内仍有继续复发危险。专家们现在正面对应战，决议哪些患者或许从长时刻他莫昔芬或是辅佐性芳香化酶按捺剂（AI）医治中获益。英国的Ian E. Smith博士在2014ASCO教育文会集介绍了现在延伸辅佐性内排泄医治方面的一些研讨成果与存在的问题。
辅佐性他莫昔芬医治
榜首个前期乳腺癌辅佐性他莫昔芬随机实验始于上世纪70年代，比较1-2年他莫昔芬与不承受医治，前期成果显现他莫昔芬削减复发率，复发首要会集在医治期间，医治完毕后则不再获益。这个成果导致假说：更长的医治继续时刻有或许进一步改进医治成果。来自动物的数据提示辅佐性他莫昔芬医治应当继续到最大获益。这些成果终究决议把5年的医治时刻作为临床实验中辅佐性他莫昔芬医治时刻。
EBCTCG meta剖析证明女人承受他莫昔芬医治5年能削减逝世率，成果不受年纪和淋巴结状况影响。Oxford的总述中，中位随访时刻13年，ER+乳腺癌他莫昔芬5年医治削减每年逝世率1/3，作用继续15年。这标明即便中止他莫昔芬医治仍可获益，复发率均匀削减39%，即便10年后复发曲线也没有交汇在一起。这意味着5年他莫昔芬能阻挠更多的复发，对患者有潜在治好或许，而不仅仅是简略地推迟复发等事情。
他莫昔芬持时：5年仍是少于5年
早在上世纪80年代，瑞典乳腺癌协作组展开了一项多中心随机实验以证明绝经后ER+前期乳腺癌5年他莫昔芬医治优于2年。这项实验证明5年他莫昔芬的获益，削减逝世率，进一步支撑以往成果。5年他莫昔芬医治组在开端4年里复发率与逝世率的削减与2年组是共同的，附加获益呈现在第5-9年，估计完结5年他莫昔芬医治组的患者15年乳腺癌逝世率削减1/3或更多。
长时刻复发危险
乳腺癌的特征是天然病史特别长，一些女人会即便他莫昔芬医治满5年还会呈现很晚的复发，确诊后至少15年内每年复发率大于2%，绝经后承受AI医治女人至少在确诊后10年内也坚持相同的复发率，在Oxford总述中剖析至少50%的复发是在确诊5年后发作的。这就提出应战：超越5年辅佐内排泄医治是否更具优势。
5年以上他莫昔芬医治
前期较小实验评价5年以上他莫昔芬医治的成果是不共同的，其间一项包含1588名患者的实验都没能得出10年他莫昔芬医治获益优于5年。NSABP B-14实验中包含了1100名患者，定论是10年他莫昔芬医治带来更多副作用，乃至某些病例中延伸他莫昔芬露出时刻起到了促进乳腺癌成长而非按捺成长的作用。
许多年来，乳腺癌专家们一向深信5年他莫昔芬医治是最佳的，美国NCI也声明现有依据标明在辅佐性医治中5年他莫昔芬是合理的，但一向有更大的临床实验企图验证更长时刻他莫昔芬医治的获益。
最近这些大型临床实验成果使人们的知道有所改动。首要ATLAS实验，包含12894名前期乳腺癌患者，已完结5年他莫昔芬医治，随机分入继续医治5年组或是中止医治。成果显现10年他莫昔芬能进一步削减复发危险、逝世率和全因逝世率。大部分获益呈现较晚：在继续他莫昔芬医治的5年中复发率的削减是轻度的，更大的获益发作在中止10年医治后的5年内，逝世率的削减也呈现在这段时刻。
继续10年他莫昔芬医治获益榜首次得到证明，总的复发危险削减39%，逝世危险削减36%。10医治后复发预估危险削减30%，逝世危险削减48%，这种获益至少继续5年。医治副作用大多发作在医治期间，首要包含添加子宫内膜癌、肺栓塞，中风发作率没有添加，缺血性心脏病发作率下降。总归10年他莫昔芬医治获益远远大于危险。
另一个类似的实验aTTom包含了6953名患者，成果进一步支撑ATLAS实验的成果。乳腺癌复发率在他莫昔芬医治10年和5年组别离为16.7% 和19.3% 。和ATLAS实验相同，时刻依赖性的削减复发危险，10年医治削减逝世率也是时刻依赖性的，非乳腺癌逝世率几乎不受影响。长时刻医治的最严峻副作用是添加子宫内膜癌，10年组和5年组别离发作102和45例子宫内膜癌，逝世别离是37和20例。这2大实验清晰了10年他莫昔芬医治削减复发和逝世、延伸总生计的获益。
ER+乳腺癌他莫昔芬医治10年，从第7年开端复发削减，逝世率从第10年开端削减。上述成果标明10年辅佐性他莫昔芬医治同不承受医治比较，在确诊开端10年内削减乳腺癌逝世率1/3，这以后削减50%。
辅佐性AIs医治
AIs阻挠绝经后和绝经前卵巢功能受按捺女人的内源性雌激素组成，已经成为除他莫昔芬医治外的另一种挑选。第三代AIs，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，在辅佐内排泄医治方面略优于他莫昔芬，现在已成为绝经后ER+女人乳腺癌的榜首挑选。
5年他莫昔芬医治后，延伸辅佐性来曲唑医治
AIs一般和他莫昔芬相同运用5年。一项突破性实验NCIC-CTG MA.17/BIG 1–97（MA.17）检测绝经女人在完结规范4-6年他莫昔芬医治后仍继续缓解状况下，继续5年来曲唑与安慰剂比照。中位调查时刻2.4年，来曲唑显着削减复发危险，该实验为揭盲实验，充许对照组患者转入来曲唑组，中位随访时刻30月时复发危险削减42%，显着削减远处搬运危险，淋巴结阳性患者总生计改进39%。
中位随访64个月时，按揭盲前和揭盲后，进一步对一切成果进行意向性剖析，66%安慰组患者转入来曲唑组医治，开端进入来曲唑组患者DFS获益32%，PCW Cox剖析开端进入来曲唑组患者DFS、DDFS、OS的HR别离为0.52 、0.51 和 0.61。亚组剖析来曲唑在大于70岁和小于60岁患者中获益是相同的，副作用没有添加。更重要的是来曲唑使877名绝经前女人在DFS上较绝经后女人获益更多，绝经前女人在辅佐性他莫昔芬医治后期转为绝经者也从延伸的来曲唑医治获益。
延伸辅佐性AI医治的最佳继续时刻仍不清晰。一项研讨以为DFS和DDFS继续下降，而OS则不会，这标明更长时刻的来曲唑医治使获益增多。在MA17实验中66%患者从安慰剂组穿插到来曲唑组，该研讨标明即便AI与他莫昔芬医治之间有大段空白医治时刻，再开端来曲唑医治仍能获益，中位随访5.3年，显着削减复发危险，DDFS改进添加61%。这意味着AI医治在确诊超越7年以上时仍能削减ER+乳腺癌的晚期复发。
其它AIs辅佐性延伸医治实验
还有一些实验研讨了延伸AI的医治。ABCSG的6 a实验中，856名ER+绝经患者，承受5年辅佐性他莫昔芬医治且无病生计，随机承受3年阿那曲唑或是中止医治，中位随访62个月，阿那曲唑进一步削减乳腺癌危险38%，包含部分复发、远处复发和对侧乳癌，但OS没有不同。NSABP-B33实验研讨了延伸辅佐性依西美坦医治，患者为绝经后，临床分期T1–3N1M0，5年辅佐性他莫昔芬医治且无病生计。该实验在MA.17成果发布后提前完毕，可是在30个月的随访期间，ITT剖析显现4年DFS改进，4年无复发作存也显着改进。
EBCTCG meta剖析这些实验证明，中位随访2.5年，延伸AI医治削减乳腺癌肯定复发率2.9%，削减肯定逝世率0.5%，并且实在数据或许会高于此，因为在实验里揭盲后有很多患者穿插到医治组。
延伸AI医治的副作用
日子质量问卷别离在基线、6个月和每年进行一次，MA.17研讨中70%患者都参加了问卷。成果显现潮热、厌食、关节痛、肌痛及脱发在医治组很常见，但耐受很好，4.5%来曲唑医治组患者因为毒副作用中止医治，安慰剂组3.6%。大于70岁患者中止医治的比率更高24%，小于60岁的18%，61-69岁为19%。最近的一项剖析显现绝经前确诊乳腺癌、阅历延伸辅佐性来曲唑医治的女人日子质量差于安慰剂组。心血管事情和高胆固醇血症没有不同，骨质疏松危险添加，但骨折危险没有添加。
大于5年的一线辅佐性AI医治
MA.17等实验是近年最重要的有关辅佐性内排泄医治的实验，这些实验证明超越5年他莫昔芬医治能削减长时刻复发危险。实际中大大都绝经后女人以AI作为一线医治，是否AI医治超越5年也会获益？几项研讨正在进行，成果仍需等候，那么临床医师应该怎么做呢？咱们的观念是依据他莫昔芬实验成果外推，超越5年的AI医治或许会使患者进一步获益。一线AIs比他莫昔芬成果略有改进，并有或许削减晚期复发危险。咱们现在引荐对女人高复发危险者继续AI医治应超越5年。
没有处理的问题
延伸辅佐性内排泄医治是选用他莫昔芬仍是AI？
关于这个问题现在尚没有数据，这种实验需求很多患者并要多年随访才干得到数据。直接比较ATLAS 和aTTom与MA.17实验数据，标明来曲唑或许比他莫昔芬愈加获益。ATLAS实验中，5年以上他莫昔芬DFS获益HR0.87，并且获益只呈现在10年后。相反MA.17陈述无论是医治期仍是医治后，来曲唑在5-10年显着改进DFS，HR高于ATLAS实验。通过对穿插过来的患者调整后，延伸辅佐性内排泄医治OS获益在ATLAS 和MA.17组其HR别离0.71 和0.61，皆有统计学含义。
另一组直接数据来源于辅佐性他莫昔芬医治患者在医治2-3年后转入AI医治或是继续他莫昔芬医治至5年。一切成果都显现穿插组获益，并能够外推这一定论至5年他莫昔芬医治后转化至来曲唑或许优于继续他莫昔芳香医治。
与此同时转化到AI医治，发作副作用危险更高，导致日子质量下降。MA.17实验中更年青的从他莫昔芬转至来曲唑的患者组同安慰组患者比较会呈现更差的日子质量。因为缺少直接比较，咱们现在临床实践是对中主低危组患者继续他莫昔芬医治大于5年，而高危危险组则转向AI医治。
哪些患者需求延伸辅佐性内排泄医治？
5年内排泄医治后仍继续缓解的大部分患者不会复发。MA.17实验中，安慰剂组4年DFS 87%。ATLAS实验中，5年医治后中止医治患者，累积ER+乳腺癌复发率10年时14.5%，15年时25.1%。现在面对的问题就是挑选哪些患者或许从长时刻医治中获益。
ATLAS实验显现份额危险的削减与患者和肿瘤特征没有关系。MA.17实验显现延伸内排泄医治的OS获益仅限于淋巴结阳性承受来曲唑医治的患者，这以后剖析显现ER和PR都是阳性的患者获益更多。
ATAC实验亚组剖析发现虽然ER 和 PgR状况在1-5年时是最具含义的预后因子，可是淋巴结状况、肿瘤巨细是5-10年时的预后因子，分级和受体状况对预后无影响。免疫组评分和2个基因表达检测（OncoType DX 复发评分 [RS] 和 PAM50 复发危险 [ROR]）也用于评价5-10年时的预后。ROR是很有用的东西，用于猜测晚期复发并区别患者是高危晚期复发组仍是低危组。免疫组化评分和RS对5-10年预后评价只要较弱的猜测作用。
最近证明ROR评分对5-10年的预后有弥补作用，不同危险组5-10年远处复发危险是不同的，低中高组别离为5.7%、14.6%和29.3%。研讨以为能够通过ROR挑选能从延伸内排泄医治中获益最多的患者。
EP评分是一个多基因评分，结合了增殖基因表达水平缓ER基因信号/分解有关的基因。在一项研讨中检测了1702名绝经后已承受5年辅佐内排泄医治的女人，成果显现高EP评分组前期和晚期复发危险更高，并且即便通过临床-病理变量的调整这种危险也一向存在。EP评分低的组中，远处搬运危险在5-10年为3.71%。联合EP、淋巴结状况和肿瘤巨细进行评分，低危组只要1.8%或许性在5-10年发作远处搬运。
HOXB13/IL17BR (H/I)标志预后评分也已用于猜测ER+、淋巴结阴性患者的复发危险，现检测MA.17实验中H/I对复发患者和无复发患者的猜测作用。在未承受来曲唑延伸医治组，高H/I判定了一组ER+、5年他莫昔芬医治后无病生计、具有晚期复发危险的患者，当延伸来曲唑医治时，高H/I猜测从医治中获益，削减晚期疾病复发或许性。分子特征和基因表达评分的进一步研讨能够使临床-病理规范进一步规范化，更利于优化挑选延伸内排泄医治的患者是现在的首要任务。
总结
强壮的依据显现10年他莫昔芬医治任何年纪ER+的患者或是已承受5年他莫昔芬医治并进一步承受5年AI医治的绝经后妇女，都能削减复发率和逝世率。现在没有直接数据比较不同延伸内排泄医治的作用，也没有直接依据标明继续一线AI医治超越5年是否获益，但现有依据标明AI医治超越5年或许获益。现在最重要的是要鉴别出哪些患者或许从长时刻医治中获益。先期研讨数据显现分子办法包含基因表达如ROR或许对临床-病理特征的预后作用是一种弥补。
