有越来越多的依据阐明，哮喘是一种杂乱的异质性疾病，有必要寻觅一种有用的东西/检测办法来清晰哮喘的各种表型，使一切的哮喘患者都取得最佳的医治。
现在研讨指出，呼出气一氧化氮（FeNO）是一种新式、无创、便利检测的生物标志物，首要与过敏性炎症相关能有用猜测哮喘的发生开展及急性加剧，能清晰哮喘表型，有助于哮喘的确诊和医治，评价激素医治的作用。因而，FeNO正成为医疗工作者医治哮喘的一种抱负东西。
意大利都灵大学临床和生物科学系Ricciardolo医学博士等最近宣布总述，具体介绍了FeNO在哮喘办理中的运用。文章宣布在最近出书的Allergy Asthma Proc上。
FeNO和儿童哮喘表型
儿童哮喘首要有3种表型：1）一过性早发哮喘，3岁内起病，往往体现为哮喘伴至少一个下呼吸道病变，有自限性，大多数患儿至6岁时已无哮喘症状；2）非过敏性哮喘，3岁内起病，体现为呼吸道感染伴哮喘，6岁时仍有哮喘症状；3）过敏性持续性哮喘，超越对折患儿3岁内起病，体现为过敏伴哮喘，6岁时仍有哮喘和过敏体现。
最近研讨指出，FeNO能猜测儿童哮喘的发生开展状况（图1）。对重复上呼吸道感染的婴儿，高FeNO水平往往提示患儿母亲有哮喘病史以及患儿气道高反响性（BHR）的增强。这一研讨成果阐明FeNO可在这些患儿的临床实践中发挥重要的作用。
图1：不同表型哮喘中FeNO水平。↑＝ FeNO ＞ 26ppb；↓＝ FeNO ＜ 15ppb。
一个针对学龄前儿童的前瞻性研讨发现，比较未发展为哮喘的儿童，迟发性哮喘儿童（学龄期起病）学龄前FeNO水平较高；这阐明婴儿时期FeNO水平的升高往往提示学龄期哮喘危险的添加。
Bastain等针对无哮喘儿童的研讨发现，FeNO水平是新发哮喘的一个重要危险要素。处于临床缓解期的青少年过敏性哮喘患者，其支气管嗜酸性粒细胞计数的升高程度和FeNO水平呈正相关，这阐明FeNO水平与亚临床气道炎症相关、与哮喘复发危险相关。
近期两项针对FeNO水平与哮喘儿童（高FeNO水平）表型的联系的研讨发现，过敏儿童和不过敏儿童哮喘表型的病理生理机制并不相同。存在过敏和气道高反响性的持续性和迟发性哮喘儿童，其FeNO水平较高。这些成果均阐明，比较肺功用，FeNO能更好的反映学龄前哮喘儿童的表型。
此外，FeNO水平还与过敏性哮喘患儿肺部病变状况密切相关。
FeNO和成人哮喘表型
现在已经过数种不同的办法来对成人哮喘进行分型，包含：临床特征（如：起病年纪）、哮喘诱发要素（如：阿司匹林）和疾病的病理生理特征（如：嗜酸性粒细胞炎症）。
美国心肺和血液重症哮喘研讨项目最近提出了5种哮喘表型，包含：早发轻度过敏性哮喘、早发轻中度过敏性哮喘、迟发轻中度过敏性哮喘、迟发非过敏性哮喘、重症过敏性哮喘和重症哮喘伴气流受限。
有研讨依据FeNO水平凹凸将成人哮喘分为：高FeNO水平哮喘（如：早发过敏性哮喘）和低FeNO水平哮喘（如：肥壮非过敏性哮喘和成人起病哮喘）（图1）。
关于迟发性哮喘患者，肥壮程度与L-精氨酸/非对称性二甲基精氨酸比值下降相关；这解说了为什么在肥壮的迟发性哮喘患者中，L-精氨酸/非对称性二甲基精氨酸比值较低，FeNO水平与身体质量指数（BMI）呈负相关。
这些患者往往呼吸系统症状较多，过敏性炎症相对较少，哮喘相关日子质量下降，肺容积下降。上述成果均提示，肥壮和低FeNO水平是导致哮喘症状恶化的相关要素。
到现在为止，尚无研讨能够证明FeNO水平缓哮喘严峻程度的相关性。可是嗜酸性粒细胞升高的难治性重症哮喘患者，其FeNO水平往往较高。比较轻症哮喘患者，重症哮喘患者FeNO水平较低、中性粒细胞炎症水平下降。
哮喘患者花生四烯酸代谢和一氧化氮（NO）组成之间存在着杂乱的相互联系。阿司匹林哮喘患者吸入赖氨酸阿司匹林（L-ASA）后，FeNO水平显着上升；但对照组和阿司匹林耐受哮喘患者FeNO水平则无改动。
L-ASA吸入后，阿司匹林哮喘患者痰嗜酸性粒细胞计数显着上升，痰嗜酸性粒细胞计数增多和FeNO水平升高存在显着相关性。因而，关于阿司匹林哮喘患者，FeNO水平可作为ASA露出嗜酸性气道炎症标志物。
有研讨发现，在成人起病重症哮喘（大多数对错过敏性的，66%）患者中，高FeNO水平与痰嗜酸性粒细胞计数以及哮喘的严峻程度相关。这一成果阐明成人起病重症哮喘往往对错过敏性的，往往兼并FeNO水平升高相关的持续性嗜酸性气道炎症（图1）。
比较健康对照和轻中度哮喘患者，重症哮喘患者诱导型一氧化氮组成酶（iNOS）表达水平升高，上皮细胞iNOS mRNA/精氨酸 mRNA指数较高（经过支气管刷取）。关于重症哮喘患者，支气管上皮细胞iNOS mRNA/蛋白表达与FeNO水平呈正相关。
数个哮喘研讨指出，高FeNO水平哮喘患者气道反响性较高、痰嗜酸性粒细胞计数较多、往往有过敏性疾病和过度通气；但这些患者对症状的感知会呈现下降。当重症哮喘患者兼并高水平FeNO时，往往提示这些患者存在严峻气流受限和过度通气，需急诊医治。
这些研讨成果均阐明，FeNO能有用的对哮喘严峻程度进行分类，可敏捷发现重症哮喘患者中最危重的亚型。
FeNO首要产生于传导气道，少部分直接来自肺泡。50mL/s的FeNO首要反映了大气道NO流速，可是仅经过单一稳定呼出流速并不能区别NO是来自大气道仍是小气道/肺泡。为了清晰FeNO中不同来历NO的状况，有研讨建立了一个肺模型进行评价（分隔为两部分，包含肺泡和支气管）。
研讨发现，气道的各种生理和解剖要素会影响气道壁NO的弥散功用，最首要的就是气道重塑。肺泡NO浓度（CalvNO）反映了小气道炎症程度。假如吸入激素医治（ICS）患者CalvNO较高，这往往阐明这些患者运用的ICS未能到达远端气道。
最近一个研讨发现，关于稳定型哮喘患者，CalvNO与用力呼气流量呈负相关。这阐明，比较FeNO，CalvNO能更特异的反映稳定型哮喘患者外周气道堵塞程度及外周气道/肺泡炎症状况。关于轻度未医治哮喘患者，哮喘操控研讨发现，肺泡来历FeNO水平与哮喘操控欠安密切相关；研讨也发现，即便在最轻症的哮喘患者中，也存在外周气道反常。
FeNO和哮喘确诊
由于疾病异质性的存在，哮喘确诊的建立应归纳考虑多方面的要素，仅经过一个哮喘确诊实验很难对哮喘进行清晰确诊。最新的美国胸科协会（ATS）攻略强调了FeNO在嗜酸性粒细胞哮喘确诊中的价值。ATS攻略主张运用FeNO的临界值，而不是猜测性公式，来进行辨别确诊。
FeNO能有用对哮喘进行辨别确诊。关于病因不明的缓慢呼吸系统疾病，比较肺功用，FeNO能更精确的确诊哮喘。FeNO联合肺功用和BHR来确诊哮喘，其特异性和精确性可别离到达94%和93%。FeNO（临界值 > 25ppb）能有用确诊嗜酸性粒细胞哮喘。
关于哮喘样症状患者，FeNO水平的升高往往提示哮喘的存在。可是，运用FeNO进行哮喘确诊也存在不少问题，这首要是由于部分表型哮喘存在气道炎症异质性，且这种异质性和FeNO水平的升高无显着相关（如：中性粒细胞气道炎症）。
关于已运用吸入或口服激素医治的患者，FeNO或许会呈现假阴性成果。可是这也阐明FeNO能有用反映哮喘患者激素医治的作用。
无哮喘但FeNO > 50ppb的成人患者（儿童 > 35ppb），往往提示存在显着的嗜酸性粒细胞气道炎症，ICS医医治效好（图2）。无哮喘但FeNO < 25ppb的成人患者（儿童 < 20ppb），往往提示不存在嗜酸性粒细胞气道炎症，对ICS医治作用差；或许存在其他确诊。
图2：FeNO在哮喘确诊中的运用
另一方面，哮喘患者随访期间呈现哮喘症状，伴FeNO > 50ppb（儿童 > 35ppb），往往提示：ICS剂量缺乏、露出于高过敏原中或许存在急性加剧危险。清晰确诊哮喘患者，FeNO < 25ppb（儿童 < 20ppb），往往提示这些患者不能从ICS中获益（图3）。
图3：FeNO在哮喘医治中的运用
清晰确诊的无症状哮喘患者，FeNO > 50ppb（儿童 > 35ppb），提示ICS减量会导致哮喘复发。清晰确诊的无症状哮喘患者，若FeNO < 25ppb（儿童 < 20ppb），提示可给予ICS减量乃至停药。
有临床研讨针对下气道不适主诉患者评价了FeNO确诊哮喘的精确性。研讨发现，当FeNO临界值为46ppb时，确诊灵敏性为32%，特异性为93%，阳性猜测值为80%。研讨发现，假如FeNO≤12ppb，根本不考虑哮喘；假如FeNO > 46ppb，能够确诊为哮喘。
另一个研讨也发现，当FeNO > 31ppb时，能够确诊为哮喘（阳性猜测值82%）；假如FeNO < 12ppb，则不考虑哮喘（阴性猜测值81%）。当患者存在中性粒细胞炎症时，FeNO确诊的精确性会进一步进步。
此外，若患者有呼吸困难、咳嗽伴或不伴喘息，此刻FeNO水平的升高往往提示或许存在哮喘。总归，FeNO自身具有杰出的特异性，但在哮喘确诊上灵敏度相对较低，这约束了FeNO作为一项哮喘确诊性查看的运用。
FeNO和哮喘操控
Jones等的纵向研讨初次提醒，相关于其他气道炎症标志物和临床参数，FeNO能更好的猜测和确诊那些操控欠安的哮喘患者。FeNO关于哮喘操控欠安的阳性猜测值在80%到90%之间。
到现在为止，比较其他测验，FeNO在猜测和确诊哮喘操控欠安上灵敏性、特异性和阳性猜测值均最高。这些研讨成果阐明，当FeNO的绝对值添加15ppb或超越基线水平60%时，激烈提示存在气道炎症，或许会呈现哮喘症状的急性加剧。
数个研讨显现，当哮喘患者FeNO水平添加时，往往阐明哮喘操控不抱负或行将呈现哮喘的急性加剧（图1）。在激素医治期间，FeNO水平的改动呈现在一秒用力呼气容积（FEV1）和痰嗜酸性粒细胞计数改进之前。
因而，FeNO是哮喘操控状况的灵敏目标。比较其他医治反响相关标志物，当运用激素医治后，FeNO水平会首先呈现下降（一般在数周）。最近研讨发现，当哮喘患者FeNO水平 > 300%猜测值时，往往提示这些患者过度运用了哮喘急救药物，需要在近一年内运用口服激素医治。
FeNO和哮喘医治
只要经过对哮喘炎症状况的精确评价和监测才干到达哮喘的优化办理和医治。哮喘症状（如：喘息和呼吸困难）往往对错特异性的，并不能彻底反映哮喘患者内部的炎症进程。比较肺功用、支气管扩张实验或BHR ，FeNO能更有用的猜测激素医治的反响。
关于稳定时哮喘患者，FeNO和痰嗜酸性粒细胞计数都能够精确反映口服激素医治的作用。一个针对疑似哮喘患者的研讨显现，当根底FeNO≥47ppb时，提示这些患者经过激素医治能够改进肺功用。
针对非过敏性哮喘患者的研讨显现，当FeNO > 33ppb时，提示这些患者运用ICS医治能够改进症状。
依据FeNO水平来调整ICS医治的随机研讨得到了相反的定论，哮喘操控状况并未因运用FeNO监测而得到改进。可是有研讨发现，依据FeNO水平给予ICS减量后，哮喘症状仍能得到有用操控。这个研讨初次证明，FeNO能够用于辅导哮喘医治。
最近一个针对运用依据FeNO来进行哮喘医治的meta剖析显现：尽管依据FeNO水平来进行哮喘医治后未能到达统计学意义上的哮喘加剧次数的削减，可是关于成人患者，运用FeNO来辅导哮喘医治后，能够使每日ICS剂量下降。
难治性哮喘儿童对ICS医治作用欠安。这些患儿FeNO水平往往较低。研讨发现，给予难治性哮喘儿童最大剂量吸入氟替卡松医治一个月 + 口服激素医治一个月后，哮喘症状操控仍不抱负。
有研讨发现，基线FeNO水平是猜测医医治效的一个相关标志物：FeNO水平 > 30ppb提示哮喘症状操控抱负，其灵敏性是87%、特异性是91%。一个多变量剖析也显现，FeNO与哮喘操控程度独立相关。
最近的meta剖析评价了FeNO在小儿哮喘办理中的临床价值。研讨成果显现，依据FeNO水平来调整儿童ICS剂量并不引荐在临床实践中运用，由于这往往会导致儿童ICS过度运用危险的添加，但不伴显着临床转归的改进。
另一个针对中重度哮喘儿童的研讨显现，依据FeNO水平进行哮喘医治患者ICS运用剂量与规范哮喘医治计划根本相同，因而依据FeNO水平进行哮喘医治有一个杰出的危险/获益比。
此外研讨发现，依据FeNO的哮喘医治战略能够显着削减急性发生次数，这阐明依据FeNO的哮喘医治优于单用临床参数医治。
一项为期12个月、针对轻中度哮喘患者的研讨显现，跟着FeNO水平缓痰嗜酸性粒细胞计数的下降，ICS的剂量也逐步减量，而呼吸道症状评分则不断改进；这阐明关于成年稳定时哮喘患者，依据FeNO水平缓痰嗜酸性粒细胞计数来调整抗炎医治，可取得一个杰出的长时间临床操控。
Powell等研讨显现，FeNO更适用于特定哮喘人群。Powell等研讨中评价了203名怀孕的哮喘女人，部分哮喘患者入组时未承受ICS医治。有哮喘症状伴低水平FeNO水平（<16ppb）的受试者承受了长效支气管扩张剂和最小剂量ICS医治。有哮喘症状伴高水平FeNO（>29ppb）的受试者承受了大剂量ICS（剂量逐步添加）。
研讨发现，比较对照组（依据临床症状调整药物运用），FeNO组（依据FeNO水平调整药物运用）受试者哮喘急性加剧次数显着下降，从0.62次/人下降至0.29次/人。比较对照组，FeNO组运用ICS医治的患者人数更多（FeNO组：77%，对照组：46%）。可是FeNO组均匀ICS运用剂量显着低于对照组，这提示FeNO应选择性运用于特定哮喘人群。
数个针对成人和儿童高FeNO水平过敏性重症哮喘研讨发现，运用奥马佐单抗后，患者的FeNO水平呈现下降；这提示FeNO水平能够有用猜测抗IgE抗体医治的作用。
Calhoun等将将成人轻中度哮喘患者按医治办法的不同随机分为3组：依据医师经历医治、依据生物标志物水平（运用FeNO）医治以及依据患者呼吸道症状进行医治。研讨发现，3组作用间无显着差异。这个研讨未能发现哮喘操控杰出患者之间各种医治办法的差异，而这个研讨的成果也不能推行运用于哮喘操控欠安的患者中。
现在FeNO并不惯例引荐运用于哮喘办理中。可是有学者评价了最近宣布的依据FeNO水平的哮喘医治研讨，得出定论：研讨办法的不同或许导致研讨成果的不一致，乃至导致过错研讨成果的呈现。为了最大程度的运用FeNO以到达最优化哮喘医治，有必要规划新的有充沛效能的研讨。
定论
FeNO是一种便于监测的无创性生物标志物，有助于发现和清晰哮喘患者气道过敏性/嗜酸性炎症。最近的数个研讨都证明FeNO联合其他惯例查看能够进步确诊的精确性、拟定更合理的医治计划。FeNO查看的首要缺陷是价格比较贵重，这约束了其推行。
数个非疾病相关要素，如：鼻炎、肥壮和吸烟，都会影响FeNO成果，在解读FeNO成果时应该加以考虑。哮喘是一种异质性疾病，有多种表型。运用一种生物标志物很难对哮喘进行清晰确诊、分型和医治。
现在，FeNO是清晰激素灵敏性气道炎症的最佳无创生物标志物。并且FeNO水平往往与哮喘的各个方面相关，包含哮喘发展的危险、不同品种重症哮喘的表型、猜测生物医治的作用、哮喘的确诊以及关于特定哮喘患者哮喘医治的改进程度。到现在为止，只要为数不多的几个研讨比较了依据FeNO的哮喘医治和规范哮喘医治的作用。
现在没有清晰如何能最合理的将FeNO运用到惯例哮喘医治中。可是研讨者信任，FeNO水平监测联合临床评价、肺功用测验和痰液剖析，将有助于协助临床医师确诊和医治各种表型的哮喘。
